ICH 發布Q3D (R1) 《元素雜質指南》終稿-湖南華納大藥廠股份有限公司

ICH 發布Q3D (R1) 《元素雜質指南》終稿

時間：2019-04-11　

【來源：ICH官網，發布時間：2019年04月11日】

2019年3月，ICH發布了“元素雜質指南Q3D（R1)的最終修訂版，該版本于2019年3月22日正式執行。新版ICH Q3D修改了隔（Cd）的吸入PDE值，由2014年版本的1.7μg/天修改為3.4μg/天。

ICH Q3D是用于控制藥品中元素雜質的質量指南，規定了24種金屬雜質的允許日暴露劑量（PDE）。這24種金屬雜質，根據其毒性和在藥品種出現的可能性，被劃分為三大類：

一類：包括As、Cd、Hg、Pb這四種金屬元素，它們是對人體有毒的金屬，在生產藥品的過程中幾乎不會使用到。它們通常來自使用的物料，如礦類輔料。由于這四種金屬元素的獨特性質，在進行風險評估時，需要對所有潛在的元素雜質來源和給藥途徑進行評估，風險評估的結果將確定需要對哪些成分進行額外控制，在某些情況下可能包括對一類元素的檢測。

二類：這類金屬元素通常被認為是跟藥品使用途徑有關的有毒雜質。根據它們在藥品中出現的可能性，這類金屬元素又被分為兩個亞類，2A類和2B類。

2A類元素在藥品中出現的概率相對較高，因此需要對所有潛在的元素雜質來源和給藥途徑進行風險評估。2A類元素包括：Co、Ni、V。

2B類元素在藥品中出現的概率較低，因此除非在API、輔料或藥品其它成分的生產過程中有意添加這些物質，否則它們可能被排除在風險評估之外。2B類元素雜質包括Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl。

三類：這類元素在口服給藥途徑的藥品中毒性相對較低（通常PDE＞500μg/天），但在注射和吸入途徑的藥品中，仍需要進行風險評估，對于口服給藥途徑的藥品，除非有意添加這些金屬元素，否則在風險評估時不需要考慮這些元素雜質。該類元素包括Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb和Sn。

其它類元素：由于毒性較低和/或區域法規的差異，一些元素雜質的PDE尚未被確定，該指南中沒有討論這些雜質。這些元素雜質包括Al、B、Ca、Fe、K、Mg、Mn、Na、W和Zn。

該指南使用魚骨圖分析了藥品中金屬元素雜質可能的來源，包括API、輔料、包裝系統、生產設備、生產用水這五個方面。對于API和輔料中可能存在的金屬雜質，該指南列表指明了在進行風險評估時需要進行考慮的元素雜質：

金屬元素	分類	如果特意添加（所有途徑）	如果沒有特意添加
			口服給藥	注射給藥	吸入給藥
Cd	1	yes	yes	yes	yes
Pb	1	yes	yes	yes	yes
As	1	yes	yes	yes	yes
Hg	1	yes	yes	yes	yes
Co	2A	yes	yes	yes	yes
V	2A	yes	yes	yes	yes
Ni	2A	yes	yes	yes	yes
Tl	2B	yes	No	No	No
Au	2B	yes	No	No	No
Pd	2B	yes	No	No	No
Ir	2B	yes	No	No	No
Os	2B	yes	No	No	No
Rh	2B	yes	No	No	No
Ru	2B	yes	No	No	No
Se	2B	yes	No	No	No
Ag	2B	yes	No	No	No
Pt	2B	yes	No	No	No
Li	3	yes	No	yes	yes
Sb	3	yes	No	yes	yes
Ba	3	yes	No	No	yes
Mo	3	yes	No	No	yes
Cu	3	yes	No	yes	yes
Sn	3	yes	No	No	yes
Cr	3	yes	No	No	yes

該指南列出了24種金屬元素雜質的允許日暴露劑量（PDE）

金屬元素	分類	口服PDE μg/天	注射PDE μg/天	吸入PDE μg/天
Cd	1	5	2	3
Pb	1	5	5	5
As	1	15	15	2
Hg	1	30	3	1
Co	2A	50	5	3
V	2A	100	10	1
Ni	2A	200	20	5
Tl	2B	8	8	8
Au	2B	100	100	1
Pd	2B	100	10	1
Ir	2B	100	10	1
Os	2B	100	10	1
Rh	2B	100	10	1
Ru	2B	100	10	1
Se	2B	150	80	130
Ag	2B	150	10	7
Pt	2B	100	10	1
Li	3	550	250	25
Sb	3	1200	90	20
Ba	3	1400	700	300
Mo	3	3000	1500	10
Cu	3	3000	300	30
Sn	3	6000	600	60
Cr	3	11000	1100	3