FDA警示藥品生產商特定藥品中苯污染風險

時間：2022-03-10　

【來源：ECA官網】

FDA正在評估某些藥物中苯污染的根本原因，并提醒藥品生產商注意藥物成分和其他潛在風險因素造成苯污染的風險。苯是一種已知的人類致癌物，會導致白血病和其他血液疾病。由于苯污染，某些洗手液和氣霧劑產品已被召回。這種污染可能與非活性成分有關，例如卡波姆（增稠劑）、異丁烷（噴霧推進劑）或其他由碳氫化合物制成的藥物成分。

FDA提醒藥品生產商，他們必須建立科學合理和適當的質量標準和檢測方法，以確保藥物成分（活性和非活性成分）和制劑符合適當的質量規范（21 CFR 211.84、21 CFR 211.160），其中包括在放行前對原材料和成品批次 (21 CFR 211.165) 進行測試，以確保它們符合相應的鑒別、含量、質量和純度標準。

生產商滿足211.84、211.160和211.165要求的一種方法是使用風險評估等工具來確定他們具有適當的規格、測試方法和控制措施，以確保藥物不受污染。FDA已與進行風險評估的制造商討論，以評估其藥品和成分（包括活性成分和非活性成分）中可能存在的苯。FDA還與生產商特別討論了需要特別關注碳氫化合物或用苯或其他碳氫化合物制造的成分。

藥品生產商應避免在生產工藝中使用苯

生產商不應在藥品生產中使用苯。ICH Q3C雜質：殘留溶劑指南和配套文件Q3C表格和清單提供了關于允許苯存在的有限情況的指南。具體而言，ICH Q3C指南解釋說，苯等1類溶劑不應用于生產原料藥、輔料或制劑，因為它們具有不可接受的毒性。該指南指出，如果不可避免地要使用苯來生產具有顯著治療進展的藥品，則其水平應限制在百萬分之二 (ppm)，另有正當理由者除外。

哪些事藥品生產商需要做

藥品生產商必須確保藥品的安全和質量。隨著 FDA 努力更好地了解藥物中苯的潛在來源，FDA提醒根據批準申請上市的藥品生產商和其他藥物（包括非處方藥專論產品）的生產商，他們有義務確保其產品符合適當的質量 規格。 根據ICH Q3指南的建議，生產商不應在藥品生產中使用苯。碳氫化合物成分或用苯或其他碳氫化合物制造的成分可能顯示出苯污染的可能性更高。

FDA也知道在某些條件下可能會形成苯的成分，例如抗真菌防腐劑苯甲酸鈉。如果在分析中沒有考慮和控制苯甲酸鹽的形成，可能會影響苯測定的適當性。FDA提醒生產商，在藥物的整個生命周期中原材料的變化，包括原材料供應商的變化，均需要對苯污染的潛在風險進行附加審查。

有苯污染風險的藥品生產商應相應地對其藥品進行測試，且不得放行任何苯含量大于等于2ppm（根據ICH Q3C所述建議）的藥品批次。如有在售批次苯含量高于2 ppm，生產商應聯系FDA，通過聯系監管事務辦公室的相應藥品質量運營部門，討論自愿發起召回的事宜。

在此提醒，如果不放行藥品或發起召回的決定可能會中斷藥品供應，生產商應立即通過drugshortages@fda.hhs.gov聯系 CDER的藥品短缺工作人員。以書面形式聯系藥品短缺工作人員，確保履行適用的義務，根據21 U.S.C. 356C(b)和FDA的相關法規報告藥品生產的停產或中斷，同時也使FDA能夠評估市場并確定是否需要采取額外措施來避免可能影響公眾健康的供應中斷。

FDA提醒NDA和ANDA產品的生產商，如果測試顯示其藥品中苯含量達到或高于2ppm（21 CFR 314.81(b)(1)(ii)），他們有義務提交現場警報報告（FAR）。FDA的指導現場警報報告提交：行業問答指南說明了如何提交FAR。NDA和ANDA藥物產品的生產商如果測試表明其藥物產品中苯含量低于2ppm，應通過CDER-benzo@fda.hhs.gov聯系FDA。

非審批上市藥品（包括非處方藥專論產品）的生產商在檢測發現產品中含有苯時，應使用下表中的信息聯系FDA。生產商還應準備好向FDA提供測試結果和有關苯的潛在來源的任何可用信息，以協助FDA的分析。

下表總結了如果檢測顯示存在苯，制造商應何時以及如何聯系FDA，以及FDA在跟進時可能要求藥品制造商提供的信息：

制劑中的苯的限度

FDA在評估某些藥物中苯污染的根本原因的同時，正在采取分步方法來解決已上市藥品中苯污染的可能性，首先苯含量2ppm（與ICH指南中所述考量一致）以上者應立即召回或不放行銷售的產品。與此同時，除了其他可用信息外，FDA還將審查來自藥品生產商的所有發現有苯存在的現場警示報告。該信息將有助于進一步更新FDA限制藥品中苯含量的方法（視情況而定）。

我們注意到，某些美國藥典-國家處方集（USP-NF）卡波姆專論允許苯含量為100ppm或更高。為消除混淆，同時考慮到與這些不可接受的苯含量相關的安全問題，FDA已要求USP從藥典中刪除這些專論。

為了確保其產品符合適當的質量標準（21 CFR 211.84、21 CFR 211.160），并符合ICH Q3C指南中的建議，申請人和生產商確定藥物成分中苯污染的風險或確認苯的存在在藥品中還應采取措施使用不含苯的成分，或者（如果有正當理由）使用將不可接受的苯雜質水平風險降至最低的供應商。FDA準備發布指南，為生產商發布有關推薦測試方法和適當措施，指導需要為其合法銷售藥品修改配方或生產工藝的生產商。如有其他問題，請聯系CDER-benzene@fda.hhs.gov。

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