認證程序中元素雜質政策的實施-湖南華納大藥廠股份有限公司

認證程序中元素雜質政策的實施

時間：2021-07-28　

【來源：EDQM】

本文描述了歐洲藥典（CEP）各論適用性證書所涵蓋物質中元素雜質的控制政策。它適用于影響元素雜質控制的新的、更新的和修訂的CEP，包括僅用于獸用的物質（以前被排除在范圍之外）的申請。任何申請人都應提交風險評估，考量ICH Q3D中描述的元素和原則，并將使用風險管理原則對元素雜質進行的適當控制作為其CEP申請的一部分。

在CEP檔案中，申請人有兩種選項：

提供最終物質的生產工藝中可能存在的元素雜質的風險管理總結（RMS）。
不提供風險管理總結（RMS）。

EDQM鼓勵申請人提供RMS。在CEP申請中提交RMS將促進對醫藥產品的風險評估。

一、提供風險管理總結

申請人應在其申請中明確指出此選項。

應在檔案的模塊3中提供RMS報告（最好在CTD第3.2.S.3.2節“雜質”中），其中應詳細說明用于進行研究的基本原理，包括在風險評估后實施的控制策略的理由，應使用表格完成，如本文件附件1所述（在批準時將附在CEP中）。

應該注意的是，如果此選項提供的數據不足，則該應用程序將被視為未提供RMS。

1、CEP申請要求

除了考慮ICH Q3D中概述的原則外，在CEP申請程序中采用RMS方法時還應考慮以下幾點。

1）如何建立RMS

RMS應考慮所有污染的潛在來源；包括在引入起始物料后的工藝中有意添加的元素雜質，來自物料（例如起始物料、試劑、水中的污染物）、設備和包裝的貢獻。
應指明風險評估中考慮的給藥途徑，這構成了風險管理討論的基礎。不接受提及不切實際的給藥途徑。
RMS 應考慮ICH Q3D中提到的元素雜質（根據表5.1“風險評估中要考慮的元素”）
    - 第1類和第2A類元素，以及生產中有意添加的所有元素，無論這些元素的分類是怎樣的，都應該進行系統討論。
    - 如果相關，并根據考慮的給藥途徑，應對第3類元素進行討論。
    - 包括關于將特定元素雜質包括在RMS范圍內的理由。

2）如何定義控制策略

控制策略應側重于最終物質中元素雜質的存在或不存在，依賴于工藝能力和元素雜質的控制（在合理的情況下，最好使用 ICH Q3D 指南的選項1或選項2a）。
要斷定一個雜質不存在，需要有令人信服的證據表明這個元素雜質被清除至一定水平，即根據指定的給藥途徑和選項1中的每日攝入量（根據ICH Q3D指南的表A.2.2），該元素雜質在至少3個連續商業批次或至少6個連續中試批次的最終物質中，其始終低于計算濃度限度的30%。如果有科學依據（例如，使用ICH Q3D指南的選項2a），則可以考慮以不存在元素雜質為結論的其他方法。申請人提交的匯總表（并附在CEP中）應說明確定不存在元素雜質的依據。
適用時，應引入最終物質中元素雜質的合理標準。對于任何有意引入工藝最后合成步驟的元素雜質，應在最終物質的質量標準中對其進行控制（因為這會增加雜質結轉的風險），除非始終如一且令人信服地證明該工藝能夠將最終物質中的雜質清除至低于計算濃度限度的30%。用于控制最終物質中元素雜質的限度應反映工藝能力，ICH Q3D的PDE也可用作參考。
對于所使用的分析方法：
- 出于篩選目的：應提及所使用的分析方法以及最低限度的驗證信息，例如方法的靈敏度（LOD/LOQ）。
- 包含在最終物質質量標準中的控制：應提供所用分析方法的詳細描述，該描述適合作為CEP的附件。分析方法應按照ICH Q2的要求進行驗證。

2、適用性證書報告的信息

如果提供了RMS，當批準后將會在CEP中提及，附上相應的表格。

申請人提出的任何相關的質量標準以及相應的分析方法會在CEP中提及。

注意：CEP中提到的信息旨在為引入CEP所涵蓋物質的藥品上市許可申請背景下的元素雜質風險評估提供依據。

二、不提供風險管理總結

1、CEP申請的要求

如果未進行風險評估，則應在CEP申請中解決以下幾點：

在引入起始物料后，在最終物質的生產中有意引入的任何元素雜質（無論類別如何）都應予以聲明，并應提供顯示其在最終物質中含量的數據。
對于任何有意引入工藝的最后一個合成步驟的元素雜質，都應在最終物質的質量標準中對其進行控制（因為這會增加雜質結轉的風險），除非始終如一且令人信服地證明該工藝能夠將最終物質中的雜質清除至低于計算濃度限度的30%（最好基于ICH Q3D指南表A.2.2 選項1，或者如果有正當理由，基于選項2a）。
用于控制最終物質中元素雜質的限值應反映工藝能力，ICH Q3D的PDE可作為參考。
應詳細描述用于控制最終物質中元素雜質的方法（以附在CEP中的格式），并應提交根據ICH Q2的驗證數據。

2、適用性證書中報告的信息

在引入起始物料后有意添加的所有元素雜質都列在CEP中，無論最終物質中的含量如何?；蛘?，如果沒有有意添加元素雜質，也會在CEP中提及。

CEP不包含有關最終物質中不存在元素雜質的任何信息。

CEP中會提及申請人提出的相關質量標準以及相應的分析方法。

注意：CEP中提到的信息旨在為引入CEP所涵蓋物質的藥品上市許可申請背景下的元素雜質風險評估提供依據。

附件1：

風險管理總結表

風險評估中考慮的給藥途徑：
元素	分類	是否有意添加？	是否在風險管理中考慮？	結論
Cd	1	*	是	**
Pb	1	*	是	**
As	1	*	是	**
Hg	1	*	是	**
Co	2A	*	是	**
V	2A	*	是	**
Ni	2A	*	是	**
Tl	2B	*	*	**
Au	2B	*	*	**
Pd	2B	*	*	**
Ir	2B	*	*	**
Os	2B	*	*	**
Rh	2B	*	*	**
Ru	2B	*	*	**
Se	2B	*	*	**
Ag	2B	*	*	**
Pt	2B	*	*	**
Li	3	*	*	**
Sb	3	*	*	**
Ba	3	*	*	**
Mo	3	*	*	**
Cu	3	*	*	**
Sn	3	*	*	**
Cr	3	*	*	**