PIC/S備忘錄—評估QRM實施

 

來源:PIC/S官網】

 

2021年01月19日,國際藥品檢查組織(PIC/S)更新了四篇檢查相關的備忘錄:

— 公用系統檢查備忘錄(PI 009-4 Aide Memoire on Utilities

— 生物技術檢查備忘錄(PI 024-3 Aide Memoires on Biotech

— 包裝檢查備忘錄(PI 028-2 Aide Memoire on Packaging

— 評估QRM實施備忘錄(PI 038-2 Aide Memoire on Assessment of QRM Implementation

以下介紹《評估QRM實施備忘錄》的主要內容:

 

生產許可證持有人生產藥品必須確保其適合其預期用途、符合上市許可證(MA)的要求,并且不會因安全性、質量或功效不足而使患者處于危險之中。達到這一質量目標是高級管理層的責任,需要公司許多不同部門和各個級別的員工、公司的供應商和分銷商的參與和承諾。為了可靠地達到質量目標,必須有一個經過全面設計和正確實施的質量保證(QA)系統,其中應包括良好生產規范(GMP),以及質量控制(QC)和質量風險管理(QRM)。應該對其進行充分記錄并對其有效性進行監控。

 

質量風險管理是評估、控制、溝通和審查藥品質量風險的系統過程。它既可以主動應用,也可以追溯應用。質量風險管理體系應確保:

- 對質量風險的評估是基于科學知識、過程經驗的,并最終與患者的保護相關聯;

- 質量風險管理過程的工作力度、正式程度和文件記錄與風險水平相稱。

 

ICH Q9:質量風險管理》20090115日引入PIC/S GMP指南。實施ICH Q9的主要目標是改善制藥行業和監管環境中基于風險的方法/質量風險管理原則的實施。

 

本文的目的是在監管檢查期間協助GMP檢查員評估行業中QRM的實施情況。在其他GXP檢查中(也適用類似QRM的原則),本備忘錄的部分內容也可能有用(進行適當的修改)。QRM 方面應成為所有GMP檢查計劃和內容(包括制劑和API)的組成部分。該單獨的備忘錄的存在并不意味著要對QRM系統進行專門的檢查。

 

本備忘錄使用時應考慮以下通用建議:

- 在檢查期間,要求安排有專門的時間審核QRM系統。

- 在一般檢查期間,不需要安排單獨時間對QRM進行檢查,但檢查員應能夠審核公司是如何整合QRM的。

- 參考PIC/S GMP指南。

 

1、整體系統

這一部分的目的是確定公司可以在多大程度上證明其擁有將QRM則整合到其運營系統中的系統方法,并得到了高級管理層的認可和積極支持。

QRM不應作為獨立于QA的系統,它應該完全嵌入QA或者QM系統。

QRM流程一般包括幾個步驟:

- 流程作圖識別所有輸入、輸出和現有控制措施;

- 風險評估(包括風險識別、風險分析和評估);

- 風險控制(包括風險降低和風險接受);

- 溝通(即殘留風險應與監管方和客戶進行溝通);

- 定期審核風險。

 

這些問題要收集證據證明:

- QRM的使用是有計劃的;

- QRM程序的關鍵要素是清楚規定和記錄的;

- 高級管理層為QRM提供了可見支持;

- QRM的關鍵結果會溝通給高級管理層并由其作出反應。

 

  • 關鍵指標和相關問題

    1)是否一份高度受控的文件說明公司的QRM方針和方法?

    2)該文件的關鍵屬性是否描述了以下方面:

    - 有什么證據表明高級管理層對該程序的承諾?

    - 是否規定參與QRM程序的關鍵人員的職責和職能?

    - QRM活動的范圍、規劃和時間計劃是否有組織?

    - QRM活動有效性是否受到監測、評估和審核?

    - QRM活動是否有批準和溝通?

    - QRM原則是否結合至GMP培訓中?

    - 直接參與QRM活動的員工的培訓要求是否確定和傳達?

    - 是否選擇并應用了QRM方法學?

    - QRM是否整合到質量體系內包括程序變更管理?

    3)是否有系統確保藥品質量風險受到:

    - 評估?

    - 控制?

    - 溝通?

    - 作為日常質量管理評審流程的一部分進行審核?

     

    2.QRM應如何實施的期望

    QRM流程的工作力度、正式程度和文件記錄應與風險水平相稱。檢查期間對QRM原則應用的正式程度和深度期望取決于環境和所檢查的操作。風險管理流程的結論應經過論證并有文件記錄。

     

    這一部分旨在收集適用以下一般原則的證據:

    - 任何有價值的風險評估都是基于被評估過程的科學知識和經驗。評估已識別和已分析風險的基礎由對患者的風險進行定義的:

          - 應有風險緩解的有效性證據;

          - 如果忽略了特定的風險要素,則應有恰當的理由支持;

          - 有證據支持所做決策。

    - 如果評估基于以下內容,則可能得出不當結論:

          - 未經論證的假設;

          - 風險識別不完整或信息不充分;

          - 缺乏所評估過程的相關經驗,和/或不當使用風險評估工具。

    - 在評估中使用外部資源可能會有所幫助,但是

          - 僅依賴于此可能會導致不當結論,或缺乏評估所有權;

          - 檢查員應仔細評估所有外包QRM要素,不鼓勵公司將其QRM工作全部外包給顧問;

          - 負責評估活動的人員應始終充分參與風險評估并承擔風險評估的責任。

     

    除了質量風險評估以外,檢查員應謹慎審核包括含有其它風險相關業務的評估(例如,環境、職業健康安全)。盡管這些因素在整體意義上很重要,但存在影響質量的危險。

     

  • 關鍵指標和相關問題

    1)質量風險管理系統是否確保評估質量風險:

    - 是基于對風險的系統識別嗎?

    - 識別了所有合理預期的風險?

    - 是否考慮當前的科學知識和所有忽略的風險要素均是基于科學知識和證據?

    - 風險緩解是否以系統性方式執行,并有恰當證據支持?

    - 是否考慮了被評估過程的經驗?

    - 是否未包括任何未經論證的假設?

    - 是否由經過培訓的有經驗的員工使用相關的風險評估工具執行評估?

    - 最終是否與患者保護有關聯?

    - 確保關鍵步驟和決策均有與風險水平相稱的正式程度的文件記錄?

    - 是否對適用性和有效性進行定期審核?

    - 預先、回顧性還是被動(適當時)執行?

    - 確保如果對評估進行了修訂,該變更是否可見和可追溯?

    - 任何涉及外部資源的情況均是幫助/建議方式而不是直接執行?

    - 是否維護了本公司知識淵博員工所有權的正確平衡?

    - 是否有協議?如果將QRM要素交由外包公司執行,公司是否對受托方的能力進行了充分評估?

    - 風險評估執行是否足夠早,以在主動使用風險評估的情況下適當緩解風險?

    - 是否支持持續改進?

    - 風險是否降低至可接受水平?

    - 風險評估的結論是否反映出患者風險水平?

    - 是否識別了質量風險管理過程的工作力度、正式程度和文件記錄并與風險水平相稱?

     

    3.期望QRM實施的特定領域和活動

    以下部分是合理預期看到QRM原則應用于識別、優先排序和緩解風險的活動。GMP附錄20QRM潛在應用)為實施提出了建議。本備忘的本部分意在給檢查員提供指導。

    - 應有證據證明QRM實施程度的領域。根據實施成熟度,可發現QRM總體缺失、部分缺失、極度缺失、不正確使用或全面實施。

    - 風險管理/評估范圍恰當程度,未被用于推翻GMP及其它法規要求。

     

  • 關鍵指標和問題

    1)公司使用ICH Q9中建議的QRM潛在應用到何種程度?

    2)控制程序中是否包括引用內容,或公司是否可解釋QRM原則是如何結合到質量體系的?

    3)以下操作領域是應該找到QRM原則實施證據的例子:

    - 偏差,OOS結果,調查和CAPA

    - 投訴和召回

    - 變更控制

          - 引入新的產品或生產工藝

          - 方法和產品轉移

          - 設施和設備變更

    - 取樣方法和檢測方法

    - 供應商確認和原料供應鏈穩健性和供應鏈可追溯性

    - 驗證和確認

    - 外包和供應鏈穩健性

    - 再加工和返工

    - 中間過程監控

    - 校正和維護

    - 貯存和分發條件

    - 審計計劃

    - 定期審核產品、工藝和程序

    4)是否有證據證明 QRM 被不當使用,如:

    - 證明不符合法規要求和承諾。

    - 將屬于上述類別的批次放行銷售,或證明批次偏差增加了患者的安全風險。

     

    4.殘留風險審核

    在實施之后,公司應該對其風險評估的現行情況及風險管理計劃的結果執行定期審核,并進行溝通和記錄。本備忘的本部分是尋找證據證明有日常審核,和在有重大變更或發現新信息時激活風險評估及相關管理計劃審核的機制。

     

    管理審評的模型在ICH Q10中有提供。風險登記或等同方法可用于幫助公司和檢查員進行審核。

     

  • 關鍵指標和相關問題

    1)是否有穩健的系統確保真正按風險評估中出現的方式實施了所有風險降低措施(通過緩解或回避)?

    2)單個風險評估及其結果是否經過審核、控制并定期重新對其是否現行適用進行重新評估?它們是否與持續環境和控制相關?如果有來自投訴、調查、變更控制等的重大變更或新信息,是否有機制激發對風險評估和管理計劃的審核?

    3)風險管理計劃的審核是否有效,例如是否包括以下:

    - 頻次

    - 職責

    - 文件記錄的正式程度適合于審核的水平

    - 結果的可視度和溝通

    - 建議和跟蹤

     

    5.QRM活動的審核和改進

    實施后,公司應就QRM系統完全整合到其活動中的程度,有效管理和實施的范圍進行定期審核、溝通和記錄,并促進系統的持續改進。

    管理審評的模型在ICH Q10中已提供。

     

  • 關鍵指標和相關問題

    1)QRM流程是否會被定期審核和觸發審核?

    2)QRM系統的審核是否有效,例如是否包括以下:

    - 頻次

    - 規定的職責

    - 文件記錄的正式程度適合于審核的水平

    - 結果的可視度和溝通

    - 建議和跟蹤

 

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