WHO藥品生產技術轉移指南（三）

時間：2020-12-25　

【來源：WHO官網】

  12月4日，世界衛生組織（WHO）發布《藥品生產技術轉移指南》（WHO guidelines on the transfer of technology in pharmaceutical manufacturing），提供了藥品生產技術轉移期間應考慮的指導原則。

  本指南主體部分分為12個章節，內容如下：

  1.簡介

  2.范圍

  3.術語

  4.盡職調查和差距評估

  5.組織和管理

  6.質量管理和質量風險管理

  7.文件

  8.設施

  9.設備和儀器

  10.確認和驗證

  11.產品生命周期和項目管理原則

  12.技術轉移項目的階段

  以下為第12章的內容。

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12.技術轉移項目階段

12.1技術轉移項目計劃可以分為不同階段?？赡馨?，例如：

l 階段1：項目啟動

l 階段2：項目方案

- 建立團隊

- 風險評估

- 項目計劃

- 控制策略

l 階段3：項目轉移

l 階段4：項目回顧

階段1：項目啟動

12.2在項目的開始階段，一個單位通常應查明技術轉移的需求。這可能是由于缺乏能力、從開發現場轉移到商業工廠或從一個公司轉移到另一個公司。

12.3各單位應進行初步討論，并確定是否有人對這一項目感興趣。（另見上文盡職調查部分）。

12.4接收方應能夠適應預期的活動。

12.5接收方應具備必要的技術知識、技術和能力。

12.6用以支持該活動的足夠水平和深度的細節，以及任何需要在接收方進行的進一步開發和優化，也應進行轉移。

階段2：項目提案

12.7轉移方和接收方應該共同建立一個團隊來協調活動并執行技術轉移。

12.8該團隊應根據廠房、物料、產品、程序和其他相關信息的可用數據、信息和知識進行風險評估。

12.9該團隊應準備技術轉移文件。

12.10團隊應制定一個控制策略，其中包括，例如：

l 風險；

l 物料屬性；

l 工藝步驟和生產階段；

l QC檢測步驟；

l 設備工作原理及其對工藝的影響；

l 關鍵質量屬性（CQA），關鍵工藝參數（CPP）以及中控；

l QC儀器；

l 可接受標準和限度；

l 警報和趨勢；

l 人員要求，例如資質和培訓；

l 確認和驗證。

階段3：項目轉移

12.11團隊應按照程序和商定的計劃執行項目。

生產：起始物料

12.12接收方所用起始物料（API和賦形劑）的規格和相關功能特性應與轉移方上所用的物料一致。應該識別和/或表征可能影響過程或產品的任何特性。

原料藥

12.13轉移方應向接收方提供藥物主文件（API主文件）的公開部分，或同等信息，以及對藥品生產具有重要意義的API的任何相關額外信息。以下是通常情況下提供的資料的例子;然而，每個具體情況所需的信息應使用QRM原則進行評估：

l 生產商及相關供應鏈；

l 待轉移API步驟；

l 概述工藝的合成路線流程圖，包括原料投入點、關鍵步驟、過程控制和中間體；

l 如相關，API的確定物理形式（包括顯微照片和其他有關數據）以及任何多晶型和溶劑形式；

l 溶解性概況；

l 如相關，溶液pH；

l 分配系數，包括測定方法；

l 溶出速率，包括測定方法；

l 粒徑和分布，包括測定方法；

l 粉體物理特性，包括堆積密度和振實密度，比表面積和孔隙度的數據；

l 含水量和吸濕性的測定，包括水活度數據和特殊處理要求；

l 微生物方面的考慮（包括無菌性、細菌內毒素和生物負荷水平（如API可支持微生物生長））符合國家、地區或國際藥典的要求；

l 放行和貨架期標準和論證；

l 根據現行指南進行的穩定性研究的總結，包括關于復驗期的結論和建議；

l 潛在的和已發現的合成雜質清單，以及支持擬定標準和可觀察水平的數據；

l 關于降解產物的信息，包括潛在降解產物和已發現降解產物的清單，以及支持擬定標準和和可觀察水平的數據；

l 效價因子，指示所觀察到的純度，以及對產品生產所用API投入量所作任何建議調整的理由，并提供計算示例；

l 與儲存和或處理有關的特殊考慮，包括但不限于安全和環境因素（如物質安全數據表）以及對熱、光或濕氣的敏感性。

輔料

12.14轉移方應提供輔料的標準和相關功能特性，以轉移到接收方。以下是通常情況下提供的資料示例；然而，每個具體情況所需的信息應使用QRM原則進行評估：

l 制造商和相關供應鏈；

l 功能描述，并說明是否包含任何抗氧化劑、防腐劑或任何賦形劑；

l 確定劑型（特別是固體制劑和吸入制劑）；

l 溶解度（特別是吸入制劑和透皮制劑）；

l 分配系數，包括測定方法（透皮制劑）；

l 溶出速率，包括測定方法（透皮制劑）；

l 粒徑和分布，包括測定方法（固體制劑、吸入制劑和經皮制劑）；

l 粉體物理特性，包括堆積密度和振實密度、比表面積和孔隙度的數據（固體和吸入制劑

l 壓實性能（固體制劑）；

l 熔點范圍（半固體或局部制劑）；

l pH值范圍（非腸道制劑、半固體制劑或外用制劑、液體制劑和經皮制劑）；

l 離子強度（腸外制劑）；

l 比密度或比重（非腸道制劑、半固體制劑或局部制劑、液體制劑和經皮制劑）；

l 粘度和或粘彈性（適用于腸外、半固體或局部、液體和經皮制劑）；

l 滲透壓（用于腸外劑型）；

l 水含量和吸濕性的測定，包括水活度數據和特殊處理要求（用于固體劑型和吸入劑型）；

l 水分含量范圍（非腸道劑型、半固體劑型或局部劑型、液體劑型和經皮劑型）；

l 根據國家、地區或國際藥典要求對微生物的考量（包括無菌性、細菌內毒素和生物負載水平，如果輔料支持微生物滋生的話）；

l 放行限度和貨架期限度的標準和論證；

l 支持符合脫落、剝離和粘附設計標準的膠粘劑信息（用于透皮劑型）；

l 關于儲存和/或處理的特殊考慮，包括但不限于安全和環境因素（如材料安全數據表中規定的） 以及對熱、光或濕氣的敏感性；

l 以及監管方面的考慮（例如，在適用的情況下，支持遵從可傳播動物海綿狀腦病認證要求的文件）。

工藝和制劑成品信息

工藝、包裝

12.15產品、工藝和方法知識應該是從轉移方轉移至接收方的重要部分。

12.16質量目標產品概況、關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、原料屬性、控制策略和所有其它影響產品質量的要素均應可提供（亦參見ICH指南）。

12.17 轉移方應提交所有的產品質量概況及產品成分名稱和各成分比例、物理狀態、生產方法、中控、控制方法和標準、包裝材料和參數，以及接收方的所有安全和處置考量。

12.18轉移方應提交工藝開發的所有歷史信息，這些信息可讓接收方在轉移成功之后進行更深入的開發工作或工藝優化。

12.19此類信息可包括以下內容：

l 臨床開發信息（例如，合成合理性、路線和劑型選擇、技術選擇、設備、臨床試驗和產品組成信息）；

l 放大活動的信息：工藝優化、關鍵工藝參數的統計學優化、關鍵質量屬性、中試報告和/或中試規模開發活動的信息，指所生產批次的數量及其處置情況；

l 有關全面開發活動的信息或報告，表明生產批次的數量和處置情況，以及導致當前生產工藝的偏差和變更控制（有時稱為變更管理）報告；

l 變更歷史和變更理由（例如，變更控制臺賬，說明為改進或優化工藝而對工藝或內包或分析方法的所有變更）；

l 對問題的調查以及調查結果的信息。

12.20轉移方應向接收方提供與轉讓的生產過程相關的任何健康、安全和環境問題的信息，以及由此產生的影響（例如，是否需要服裝或防護服）。

12.21轉移方應向接收方提交當前工藝和檢測方面的資料，包括但不僅限于：

l 設施要求和設備的詳細描述；

l 起始物料信息，原料和成品的相關MSDS 和貯存要求；

l 生產步驟的描述（敘述和工藝圖或流程圖，和/或主批記錄），包括中間體保存時間和條件的確認，投加原料的順序和方法以及工藝步驟之間的散裝物料轉移；

l 分析方法說明；

l 確定和證明控制策略（例如，確定特定劑型的關鍵性能方面，確定過程控制點，產品質量屬性和關鍵工藝參數范圍的限定條件，統計過程控制{SPC}圖）；

l 設計空間（如有規定）；

l 驗證信息（例如，驗證計劃和報告）；

l 年度產品質量回顧；

l 穩定性信息；

l 經過批準的一套方案和生產工作指令；

l 由于所轉移產品的屬性而提出的場所或設備所需的環境條件或任何特殊要求；

12.22在轉移過程中，接收方應確定設施、系統和能力上的任何差異，并與轉移方進行討論。為了確保同等的產品質量，應理解并滿意地解決潛在影響。根據從轉移方收到的信息，接收方應該考慮自己的生產和包裝產品到所需標準的能力，并應該在開始常規生產之前制定相關的現場操作規程和文件。

12.23接收方的工藝開發應完成以下任務：

l 對設施和設備的適宜性和資質進行比較和評估；

l 對接收方的生產工藝、人流物流的描述（敘述和/或工藝圖或流程圖）；

l 確定生產中的關鍵步驟，包括保持時間、終點、取樣點和取樣方法；

l 編寫和批準所有生產操作的SOP（如調配、造?；?/span>總混或溶液配制、壓片、包衣、封裝、液體灌裝、一次和二次包裝和過程質量控制）、包裝、清潔、檢測和儲存；

l 評估穩定性信息，如有需要，可生成特定地點的穩定性數據；

l 對所做的任何變更（例如批量）遵守監管要求。

包裝

12.24包裝操作的轉移應遵循與產品工藝相同的程序原則。

12.25從轉移方轉移到接收方的包裝信息應包括合適容器和密封系統的質量標準，以及設計、包裝、加工或標簽要求、防拆封和防偽措施等相關附加信息。

12.26對于包裝部件的質量控制檢測，應提供包括圖紙、圖紙和材料在內的標準。

12.27根據所提供的信息，接收方應該對包裝部件的首次確認進行適用性研究。

12.28如果包裝能提供足夠的保護（防止藥物因環境影響而降解）、安全性（不產生不良物質進入產品）、相容性（不產生可能影響藥物質量的相互作用）和性能（藥物傳遞的功能性），即認為包裝是合適的。

質量控制：分析方法轉移

12.29在接收方開始對工藝驗證研究樣品進行檢測之前，應在檢測實驗室執行檢測藥品、起始物料、包裝材料和清潔（殘留）樣品（如適用）所用的分析方法；

12.30應起草方案規定分析方法轉移的步驟。分析方法轉移方案應包括：

l 目的、范圍和轉移方和接收方職責說明；

l 物料和方法標準；

l 實驗設計和可接受標準；

l 文件（包括應與結果一起提供的信息和要使用的報告表格，如有）

l 偏差處理的程序；

l 對照品的詳細信息（起始物料、中間體和成品）。

12.31轉移方在分析方法轉移過程中的職責：

l 為分析人員和其他QC 員工提供方法專用的培訓，協助分析QC檢測結果（如需要）；

l 界定檢測指定產品、起始物料或清潔樣品所有需要轉移的方法；

l 界定實驗設計、取樣方法和可接受標準；

l 提供所轉移方法的所有驗證報告并證明其耐用性；

l 必要時提供所用儀器的詳細信息（驗證報告的一部分，如有）和所有對照品；

l 提供檢測中所用的已批準的檢測方法，并審核和批準轉移報告。

12.32接收方應履行其義務：

l 審核轉移方提供的分析方法，并在執行轉移方案之前正式同意可接受標準；

l 確保QC具備所需的儀器，并在接收方經過確認。分析方法轉移期間接收方所用儀器應符合適當的標準，以確保滿足方法要求或標準要求；

l 確保有經過充分培訓并具備經驗的人員執行分析方法；

l 提供一個文件系統，該文件系統能夠使用批準的檢測方法記錄接收和檢測符合規定質量標準的樣品，并能夠報告、記錄和整理數據以及狀態（批準、不合格、待驗）；

l 執行轉移方案；

l 執行適當水平的驗證以支持方法的實施；

l 生成轉移報告并對其進行批準。

12.33應提供適當的培訓，并記錄培訓活動和培訓結果。

12.34應參考藥典各論，如國際藥典、歐洲藥典、英國藥典、美國藥典（如有）。

12.35應對實驗進行設計，其中包括主要分析方法的可接受標準（參見附件2）。

12.36如果產品是從一個部門轉移至另一個部門，亦應轉移相關的分析方法。

12.37轉移方應向接收方提供所有相關的分析方法開發和驗證文件。

12.38在分析方法轉移過程中應遵守適當的轉移方案和程序。

12.39從轉移方轉移至接收方過程中所涉及的分析人員的數量應予以規定和論證。

12.40應規定驗證中需包括的分析方法的參數并說明原因。

12.41應設定可接受標準，從而確定轉移是否成功。應考慮結果的統計學趨勢，以顯示工藝能力。

清潔

12.42為盡可能降低污染和交叉污染的風險，應嚴格遵守清潔規程。

12.43清潔規程及其驗證通常為場所專用。為了讓接收方制訂其清潔策略，轉移方應提供有關接收方的清潔信息，以盡可能減少由于之前生產步驟殘留、操作人員暴露和環境影響帶來的交叉污染，其中包括：

l 活性成分、輔料和載體的溶解度信息；

l 活性成分的最小治療劑量；

l 治療類別和毒性評估；

l 現有清潔規程。

12.44應提供其它相關信息，如：

l 清潔驗證報告（化學和微生物）；

l 所用清潔劑的信息（有效性、證明其不會干擾API 殘留檢測的證據，清潔劑殘留的清除）；

l 研究回收率以驗證取樣方法。

12.45在轉移之前，轉移方應該提供關于產品殘留限度和限度選擇的基本原理的信息。

12.46根據轉移方提供的信息，應在接收方處設計清潔規程，考慮起始物料的相關特性（例如，效力、毒性、溶解度、腐蝕性和溫度敏感性）、生產設備的設計和配置、清洗劑和產品殘留物。

第四階段：項目審核

12.47在項目完成期間和之后，應監測和審核技術轉移的進展和是否成功。

12.48應核查對程序和方案的遵守情況。偏差和變更應記錄在案，適當時應進行調查。

12.49在可能的情況下，應對數據和結果進行適當的統計計算和評價，以確定趨勢、與控制限度的符合情況和能力研究。

12.50應根據項目期間獲得的數據和資料編寫一份技術轉移報告。支持性數據應保存并便于查閱。

12.51該報告應有結論并由相應人員批準。

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