WHO藥品生產技術轉移指南（一）

時間：2020-12-25　

【來源：WHO官網】

  12月4日，世界衛生組織（WHO）發布《藥品生產技術轉移指南》（WHO guidelines on the transfer of technology in pharmaceutical manufacturing），提供了藥品生產技術轉移期間應考慮的指導原則。

  該文件目前正處于收集意見期，截止日期為2021年2月。此后，將于2021年2-3月份提交專家工作組，進行討論，完善后進行第2輪意見收集。最終修訂稿計劃于2021年10月份，在WHO藥品質量專家委員會（ECSPP）第56次會議發布。

  本指南主體部分分為12個章節，內容如下：

  1.簡介

  2.范圍

  3.術語

  4.盡職調查和差距評估

  5.組織與管理

  6.質量管理和質量風險管理

  7.文件

  8.設施 

  9.設備和儀器

  10.確認和驗證

  11.產品生命周期和項目管理原則

  12.技術轉移項目的階段

  以下為本指南第1~3章節的內容。

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1.介紹

1.1在獲得上市許可之前，生產和控制程序、驗證和其他相關活動可能從一個場所轉移到另一個場所。在某些情況下，這種轉移在產品獲得監管機構的批準后也會進行。這種轉移可以是，例如，從藥物發現到產品開發；到臨床試驗；或到全面商業化和商業化批量生產；清潔和驗證。

1.2技術轉移，特別是不同公司之間的技術轉移，具有法律和經濟意義。如果這些問題（可能包括知識產權、版稅、價格、利益沖突和保密協議）預計會以任何方式影響技術事項的公開交流，則應在轉移計劃執行之前和期間予以解決。

1.3技術轉移需要由經過培訓的具備豐富知識并在質量體系內工作的人員進行規劃，并有包含所有開發、生產和質量控制（QC）（如適用）的文件、數據和信息。

1.4技術轉移發生在轉移方（SU）和接收方（RU）之間。有時可能會有一個單獨的部門來管理該項目。

1.5技術轉移項目應滿足以下通用原則和要求，包括：

l 書面的項目計劃，包含項目的各相關內容；

l 詳細的風險管理計劃；

l 全面的技術差距分析，包括覆蓋技術和法規方面的盡職調查；

l 轉移方與接收方之間能力相似，包括但不僅限于設施和設備；

l 有足夠數量經過充分培訓的人員，具備適當的資質和經驗；

l 有效的工藝和產品知識管理。

1.6技術轉移應包括來自轉移方的相關文件、數據、信息和知識，使得接收方能夠有效實施指定的工藝或程序，例如生產和質量控制。成功的技術轉移應證明接收方可以常規地按轉移方與接收方之間預定的標準生產出所轉移的產品、工藝或程序。

1.7本文應與參考文獻2-4所列其它WHO指南，以及其它法規指南一起閱讀，其中包括ICH Q7、Q8、Q9、Q10和Q11。本指南無意取代這些指南。

1.8本版指南對要求和期望進行了更新，從而反映對技術轉移的現行GXP要求，取代之前發布的版本。

2.范圍

2.1本文提供了技術轉移的指導原則。

2.2本指南應用于與原料藥（API）、中間體、制劑成品（FPP）、工藝驗證、清潔程序開發和驗證以及分析方法有關的工藝和方法技術轉移。

2.3 本指南適用于所有藥物劑型，并可通過使用風險管理原則，根據具體情況進行調整。應特別注意某些復雜的制劑，例如無菌產品和定量噴霧劑。

2.4雖然本文重點在于藥品，但其原則應可應用于其它產品如生物制品、疫苗、醫療器械和載體控制產品的生產、相關工藝和控制的轉移。

2.5由于每個轉移項目都是唯一的，因此針對產品或工藝提供的全面指導超出了本文的范圍。

2.6本文不提供與技術轉移項目相關的任何法律、金融或商業的考量。

2.7本文涉及以下主要方面：

l 轉移的組織與管理；

l 生產開發信息的轉移，包括但不僅限于工藝和包裝；

l 開發信息和分析方法的轉移；

l 文件、設施、設備；

l 人員資質與培訓；

l 質量管理和風險管理；

l 生命周期方法；

l 控制策略；

l 確認與驗證。

3.術語

以下定義適用于本指南中所用術語。它們已盡可能與WHO相關指南和良好實踐中的術語保持一致，并已包含在WHO藥品質量保證術語數據庫中，但在其它語境下可能具有不同的含義。

可接受標準（acceptance criteria）

可衡量的項目，在此之內測試結果被認為是可接受的。

原料藥（API）

準備用于生產制劑的物質或其混合物，使用時將成為該制劑的活性成分。此類物質旨在提供藥理活性或其它直接作用，用于疾病的診斷、治愈、緩解、治療或預防，或影響身體的結構和功能。

ALCOA+

“可歸屬、清晰、同步、原始和準確”的常用縮寫，+號強調完整、一致、持久和可及的屬性—基本ALCOA原則的暗含意思。

括號法（bracketing）

一種用于測試極端情況（例如劑量）的實驗設計。設計假定極端情況將代表極端之間的所有樣本。

變更控制（change control）

由某個學科具備資質的代表審核可能影響已驗證狀態的提議或實際變更的正式系統，旨在確定是否需要采取措施確保系統維持在已驗證的狀態。

控制策略（control strategy）

從當前產品和工藝了解中得出的一套計劃內的控制措施，可確保工藝性能和產品質量?？刂拼胧┛梢园ǎ号cAPI和成品制劑的材料和組分有關的參數和屬性、設施和設備的運行條件、過程控制、成品質量標準以及相關監控方法和頻率。

糾正措施（correction action）

當關鍵控制點的監測結果表明失去控制時，應采取的任何措施。

關鍵的（critical）

有可能以顯著方式影響產品質量或性能。

關鍵控制點（critical control point）

可進行控制防止或消除一個藥品質量危害或將其降低至可接受水平的步驟。

設計確認（design qualification）

書面證據，例如，設施、支持系統、公用系統、設備和工藝是根據良好生產規范（GMP）的要求設計的。

設計空間（design space）

輸入變量（例如物料屬性）的多維度組合和相互作用以及被證明可保證藥品質量的工藝參數。

藥物主文件（drug master file）

提交給藥監機構的有關特定設施、工藝或產品的詳細信息，意在將其結合至上市許可申請中。

制劑成品（FPP）

經過了所有生產步驟包括包裝在最終容器中并貼上標簽的產品。一種制劑成品可包括一種或多種原料藥。

差距分析（gap analysis）

識別流程中的關鍵元素，這些元素在轉移方（SU）存在，但在接收方（RU）中不存在。

良好生產規范（GMP）

質量保證的一部分，可確保始終如一地生產和控制藥品，達到適合其預期用途的質量標準，并符合上市許可要求。

中控（IPC）

在生產中進行的檢查，以監測并在必要時調整工藝，以確保產品符合其質量標準。環境或設備的控制也可以視為過程控制的一部分。

安裝確認（IQ）

書面確認，表明根據已建立的標準，工藝或系統所用裝置（例如，機器設備和儀器、計算機系統組件、測量儀器、公用系統和生產設施）已經恰當選擇并正確安裝。

公司間轉移（intercompany transfer）

不同公司的場所之間的技術轉移。

公司內轉移（intracompany transfer）

同一集團公司場所之間的技術轉移。

運行確認（OQ）

書面確認系統或子系統在所有預期的工作范圍內均按預期運行。

性能確認（PQ）

書面確認在其正常操作環境（即生產環境）中，設備或系統在定義的質量標準和參數范圍內可以一致且可重現地運行。

工藝驗證（process validation）

從工藝設計階段到商業生產的數據集合和評估，表明已建立了科學證據，證明工藝能夠持續生產出滿足其預定標準和質量屬性的制劑成品。

確認（qualification）

書面化的證據，證明設施、系統或設備在正確安裝后能夠達到預定的質量標準，并且/或者正常運行，可達到預期的結果。

確認批次（qualification batches）

接收方（RU）生產的批次，用于證明其重現產品的能力。

質量保證（QA）

“質量保證”是一個廣泛的概念，涵蓋了所有單獨或共同影響產品質量的方面。這是所有工作的綜合，目的是確保藥品具備其既定用途所需的質量。

質量控制（QC）

針對起始物料、中間體、包裝材料和制劑成品（FPP）所采取的所有措施，包括質量標準設定、取樣、檢測和分析清場，以確保符合其既定的鑒別、強度、純度和其它屬性標準。

質量計劃（quality planning）

質量管理的一部分，主要是設置質量目標和指定必要的操作流程和相關的資源以達成質量目標。

質量方針（quality policy）

說明公司的目的、總體目標和戰略方向，表達質量目標框架，包括承諾滿足適用要求的簡要聲明。

質量風險管理（QRM）

在整個產品生命周期中評估、控制、溝通和回顧藥品質量風險的系統流程。

接收方（RU）

準備接收所轉移產品、工藝或方法的一方。

轉移方（SU）

準備轉出產品、工藝或方法的一方。

標準操作規程（SOP）

經過批準的書面程序，提供執行操作的說明，不一定特定于某個具體的產品或材料，可能具有更一般的性質（例如，設備的操作、維護和清潔、驗證、設施的清潔和環境控制、取樣和檢查）?？梢允褂媚承藴什僮?/span>規程，來補充特定于產品的主文件和批生產文件。

技術轉移（transfer of technology）

在開發方和生產方之間，或在生產場所之間，對工藝及其文檔和專業知識轉移進行控制的邏輯化程序。這是一個供遵循的系統化程序，將開發和/或商業化期間獲得的書面知識和經驗轉移給適當的、負責的許可方。

技術轉移報告（technology transfer report）

特定技術轉移項目的一份書面總結文件，列出程序、可接受標準、取得的成果和結論。

驗證（validation）

證明和記錄工藝、程序或方法可以實際、并持續得到預期結果的活動。

驗證主計劃（VMP）

概述生產商總體理念和方法的高層次文件，用于建立性能的充分性。它提供了有關生產商確認和驗證工作計劃的信息，并定義了要執行工作的詳細信息和時間表，包括對實施計劃人員職責的說明。

驗證方案（VP）

描述驗證期間要執行的活動的文件，包括可接受標準。

驗證報告（VR）

記錄和總結驗證記錄、結果和評估的文件。它還應包含驗證結果的結論。

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