歐盟(EMA)關于基因毒性雜質限度問答

歐盟醫藥管理局(EMA)發布了《基因毒性雜質限度指引》問答。目的是對《基因毒性雜質限制指引》(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006)進行統一與說明,共有9個問答,具體內容如下:

問題1:該指引并不要求對已批準銷售的產品進行基因毒性雜質再評估,除非有一個特定的“重要原因”(cause-for-concern)。請問什么是“重要原因”?

回答:如果原料藥的生產過程基本上沒有改變,就不需要對基因毒性雜質進行重新評價。但是,如果新知識表明有新原因時,例如幾年前發現的甲磺酸鹽藥物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性雜質,這需要進行基因毒性雜質的再評估,包括EP藥典中收載的所有甲磺酸鹽類產品,并出示“生產聲明”。

問題2:該指引指出:即使按決策樹程序其水平低于毒理學關注閾值(threshold of toxicological concern,TTC),也要盡可能地減少已知或未知的誘變雜質(mutagenic impurity)。如果已知其誘變雜質的水平低于TTC(TTC是一個非常保守的值),為什么要還進一步減少呢?實際上這還涉及定量限在1ppm左右的分析方法,可以這樣做但可能沒結果,這是否有必要呢?

回答:如果一個誘變雜質的水平低于毒理學關注閾值(相當于臨床劑量≤1.5微克/天),就沒有必要這樣做。除非它具有一個高度關注的風險結構:如N -亞硝基,黃曲霉毒素類和氧化偶氮物就需要這樣做。

問題3:該指引規定:“當一個潛在的雜質包含“警示結構”(structural alerts)時,應考慮用細菌突變試驗對其雜質進行的基因毒性分析”。

i)如果一個雜質能誘發“警示結構”,該雜質的致突變試驗(Ames)結果為陰性時,是否就足以得出結論:該化合物不屬于關注的遺傳毒性雜質?是否還需要進一步的確認研究?

ii)“警示結構”不存在就足以說明不屬于關注雜質呢?

iii)假設某雜質屬于“警報結構”,但只要加以控制確保其雜質水平低于TTC,不進行常規檢測是否可以接受?

回答:

i)是的。只要按Q 3A /B的要求做Ames試驗顯示陰性時,即可認定該雜質不屬于“警報結構”,就不需要進一步確認研究。

ii)是的。通過仔細評估,如果“警報結構”不存在,即可認定“關注雜質”(concern impurity)不存在。通常這種評估常用構效關系的評估軟件,如DEREK或MCASE軟件。

iii)是的。當一個潛在的基因毒性雜質水平控制在TTC的水平時,就不強制要求進行基因毒性的常規檢測,除非它具有非常強的基因毒性物質類(N -亞硝基化合物及偶氮化合物或黃曲霉毒類化合物)。

問題4:什么是限定新雜質出現的適當戰略(在三期臨床階段或商業批生產階段)?,例如,下列戰略是否可以接受?當發現一個新未知雜質在0.05-0.09%的范圍就不需采取行動,在0.10至0.15%范圍,即使它會誘導出“警示結構”,只要對含有這種雜質的成分進行Ames試驗即可?

回答:出現新的低于鑒別閾值(identification threshold)的未知雜質時,ICH指南沒有要求有任何行動;但是當高于鑒別閾值,低于確認閾(qualification threshold)并且可能成為“警示結構”時,并且該原料藥中含該雜質的最小濃度為250μg/板(Ames方法的評估檢測線,詳見Kenyon et等,Reg Tox & Pharm, 2007, 75-86),就需要對含有這種雜質的活性成分進行Ames實驗并成陰性。

問題5:該指引指出,“毒理學關注閾(TTC)值高于1.5 μg/天,在一定條件下是可以接受的,例如短期接觸….”,階段性TTC與臨床接觸的持續時間有關,例如抗生素。如果是這樣的話,什么是短期接觸的可接受水平?

回答:高于1.5 μg /天微克以上的基因毒性雜質的要逐案處理。對于短期治療,更高水平的接受能力原則見問題6的回答。

問題6:該指引的措辭意味著它覆蓋了ICH Q3A沒有涉及的問題。ICH指南范圍不包括NDA前的臨床申請(或備忘錄)。然而,實踐表明,臨床研發階段涉及的基因毒性指南同樣適合于注冊法規要求。在研發階段如何控制基因毒性雜質呢?

回答:根據該指南的范圍,它主要適用于“新的活性物質”中的基因毒性雜質,包括臨床申請和備忘錄中提到的新活性物質和臨床試驗申請中提到的新活性物質。事實上,臨床試驗的化學品和藥品質量文件要求指(CHMP/QWP/185401/2004)已經對IMP中的雜質對志愿者和患者的安全性提出過要求。要基于安全和毒性數據提供雜質的規格與接受標準。在臨床研發時段,短期的TTC應符合下列要求。允許的日吸入量與接觸時間關系見下表。

問題7:按指引條款要求,意味著1.5微克/天的TTC值可適用于每一個原料藥中的基因毒性雜質,請問這樣的理解是否確切?

回答:在原料藥中存在一個以上的基因毒性雜質時,1.5微克/天TTC值對每一個結構不相關的雜質是適用的。在結構相似的情況下,基因毒性雜質的作用模式一致,并具有相同的分子靶向,在這種情況下,建議基因毒性雜質的總和為1.5微克/天。這可能不符合實際,特別是最大日劑量很高而且又要求按低限要求申報時。此時應根據下列因素逐案考慮:

?原料藥的每日最高劑量; 

?治療適應癥; 

?產生基因毒性雜質的合成步驟;

?消除這些雜質生產純化能力; 

?控制這些雜質的分析方法能力。 

在這種情況下將這種檢測方法能力強的分析方法作為常規檢測將是困難的,人們可以在開發過程或首次商業批生產中考慮使用這種分析方法,以充分證明其實際值低于TTC值。在這種情況下,使用風險評估的方法,定期檢測而不是常規檢測是可以接受的。 

問題8:2008年3月歐洲藥典委員會對具有潛在基因毒性雜質頒發過一個政策。這項政策將在制定和修訂藥典中得到應用。它提供了非常務實的一個政策來指導如何處理現行藥典中收載的活性物質中存在的潛在基因毒性雜質。這些政策是否適用于沒有收載到藥典中的API嗎? 

回答:是的。在這個指南執行前已批準的API是適用的。在注冊申報文件中應遞交相關的規格要求。只有當研究數據表明存在遺傳毒性雜質時才需要采取行動,僅存在“警示結構”時不足以引發的后續措施,除非在出現一個高度關注的風險結構,例如:N -亞硝基,黃曲霉毒素類和氧化偶氮化合物。如果似使用新的合成路線,該合成路線可能引起潛在基因遺傳毒性雜質出現或先前確認的潛在基因毒性雜質水平提高,這種情況應與主管機關進行討論。 

問題9:在原料藥生產過程中,對于理論推測存在或實際存在的潛在基因毒性雜質質量標準的設定依據是什么? 

回答:各種不同情形時的潛在基因毒性雜質質量標準可以依據下面的情況來進行設定: 

例1:一個潛在基因毒性雜質 

潛在基因毒性雜質的定義是基于“潛在雜質”的定義得來的。潛在雜質是指按照理論推測在生產或儲存過程中可能產生的雜質。它可能在(新)原料藥中存在,也可能不存在(ICH Q3A,術語)。 

如果一個潛在基因毒性雜質僅僅是理論上推測存在,也就是說基于理論推測存在但生產中并未實際檢測到(由生產工藝開發階段的研究證實),則不需要將其列入到原料藥的質量標準中。

例2:合成最后一步前,實際生成或引入了一個(潛在)基因毒性雜質

如果在最后一步合成前,實際生成或引入了一個(潛在)基因毒性雜質,可以不將其納入原料藥質量標準中,但是必須保證該雜質在合成中間體中有合理的控制限度并且在原料藥檢測結果中明確其含量不超過來源于TTC或其他認可標準的30%(推薦使用標準加入法檢測原料藥)。但是如果不能滿足這些要求,就必須在原料藥質量標準中進行日常檢測。如果一個基因毒性雜質不可在中間階段控制,那么適用例3情況。

例3:最后一步合成中,實際生成或引入了一個(潛在)基因毒性雜質

如果在最后一步合成中實際生成或引入了一個(潛在)基因毒性雜質,必須在原料藥質量標準中控制該雜質。如果在原料藥中該雜質的含量不超過TTC或其他認可標準的30%,可實行定期檢測。至少要提交6批中試批或3批大生產的數據。如果不能滿足這個要求,就必須在原料藥質量標準中進行日常檢測。


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