FDA仿制藥申請中RLD和RS的區別

【來源:FDA官網】


聯邦食品藥品化妝品法(FDC Act)規定,允許任何人向FDA提交ANDA,以獲得銷售該仿制藥的批準。一般而言,仿制藥要獲得ANDA批準,ANDA申請人首先必須確定其試圖仿制的已批準的藥品,即參比制劑(RLD,reference listed drug),并且除其他事項外,必須表明仿制藥與RLD具有生物等效性。選擇的對照制劑(RS,reference standard)是ANDA申請人在進行任何支持其ANDA批準的體內生物等效性測試時必須使用的特定藥品。FDA選擇的對照品通常是RLD。但是,在某些情況下(例如,當RLD不再銷售時),對照制劑是RLD以外的藥品。

  

1、參比制劑(RLD

RLD是指ANDA申報中所引用的FDA指定的已批準藥品,一般包含該藥品的各個規格。申請者必須證明其所申報的藥物與之具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑、規格、使用條件、說明書等。由于RLD的選擇標準是基于FDA認為該藥品是安全并有效這一結論,因此只有收錄在橙皮書中根據505 (c)批準的藥品才有資格作為RLD。

通常,FDA只選擇以505 (b) (1)途徑批準的有完整的安全性和有效性數據的原創新藥作為RLD,不會選擇與原創新藥的活性成分、劑型、給藥途徑和規格一致的505 (b) (2)改良新藥作為RLD。但是,為了提高藥品可及性,FDA也會根據需要指定505 (b) (2)改良新藥為新增RLD。

已撤市的原研藥品也可以作為RLD,FDA接受以非安全性或有效性原因撤市的藥品為RLDANDA申請。若原研藥品因安全性或有效性原因撤市,將直接從橙皮書中刪除,不能繼續作為RLD。

如果FDA未指定RLD,ANDA申請者應向FDA遞交受控通信(Controlled Correspondence)要求指定RLD。如果FDA已指定RLD,而ANDA申請人打算引用另外一個經FD&C法案第505c)條批準的具有安全性和有效性的上市藥品,且該藥品與指定的RLD等效,則申請人可向FDA遞交controlled correspondence,以要求FDA指定該藥品作為RLD。如果RLD被列入已撤市藥品目錄但未說明撤市原因,申請者在遞交ANDA的同時,必須同時遞交Citizen Petition,請求FDA明確是否因安全性或有效性原因而撤市。

一旦ANDA申請人選擇了RLD,FDC法案和FDA法規就禁止申請人在提交ANDA后通過修改或補充其ANDA來變更RLD。ANDA申請人必須提交新的ANDA以變更RLD,且在變更RLD之前請求撤回待處理的ANDA。

 

2、對照品(RS

RS是指FDA選擇的必須在仿制藥體內生物等效性研究中使用的對照品,以支持ANDA的獲批。通常,FDA選擇RLD作為對照品,且選擇具有多個批準規格的藥品最高可用規格作為對照品。

FDA無法選擇RLD作為對照品(例如,RLD由于非安全性或非有效性原因而撤市),FDA會從與已撤市RLD等效的仿制藥中重新選擇RS。如果該品種有多個仿制藥被批準,一般選擇市場銷量最大的仿制藥為RS,但同時也會考慮備選的仿制藥規格是否涵蓋了RLD的全部規格,尤其應該包括用于生物等效性試驗的規格。

需要注意的是,FDA指定RS的唯一目的是作為仿制藥生物等效性試驗中的參照藥品,而仿制藥其他所有方面的等效必須是和RLD對比,包括藥學和說明書信息(除允許有差異的部分)。

FDA未指定RS,或FDA指定的RS已撤市但還未指定新的RS,或ANDA申請人認為除指定的RS外有更合適的其他藥品,盡管RS還處于上市狀態,但市場上可購買的數量有限以致無法滿足進行體內生物等效性試驗的量時,ANDA申請者可以向FDA遞交controlled correspondence,要求FDA指定新的RS。如果FDA選擇了新的RS,則即使原先指定的RS恢復銷售,該產品通常仍將是RS。

 

 


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