《中國藥典》2020年版編制工作最新進展

       伴隨著中國經濟和社會的快速發展以及醫藥產業的不斷進步,《中國藥典》編制工作也取得了很大的進展及成就?!吨袊幍洹窂?953 年版到現在共歷經了10 版, 1963 年版增加了一部——中藥標準部分;2005 年版增加了三部——生物制品標準;2015 年版增加了四部——主要收載通用性技術要求(通則和指導原則)及藥用輔料標準。目前,2020 年版編制工作已接近尾聲,現將編制的最新進展情況簡要介紹如下:


一、編制大綱的指導思想


《中國藥典》2020 年版編制大綱始終貫徹了兩個重要指導思想:


一是創新、協調、綠色、共享、開放五大發展理念。創新,包括體制機制創新、管理理念方式創新、檢測技術方法創新。協調,是指既要關注國內與國際標準的協調,也要關注《中國藥典》與局頒標準、注冊標準的協調或國家標準與社團標準、企業標準的協調。綠色,是指要倡導綠色環保和人文關懷,即盡量采用節約資源、保護環境、簡便實用的檢測方法,盡量減少毒性高、污染大的溶劑或試劑以及實驗動物的使用。開放,是編制藥典一直堅持的工作方針。要突出政府在國家標準制定中的主導作用和企業在產品標準制定中的主體地位。同時,采取積極的鼓勵政策和措施引導社會和行業將更多的人力、物力、財力投入標準制修訂,構建標準形成機制的新格局。共享,是指要強化標準作為公共產品服務行業和社會的功能,為促進標準信息共享,需要以更多形式投入到市場,除了紙質版本之外,今后將陸續推出電子版本。


二是建立“最嚴謹的標準”。習近平總書記在2015 年5 月29 日中央政治局第23 次集體學習時強調指出,要切實加強食品藥品安全監管,用最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責,加快建立科學完善的食品藥品安全治理體系?!八膫€最嚴”重要論述將“最嚴謹的標準”放在首位,凸顯了標準對于藥品質量及其監管的重要性。建立“最嚴謹的標準”,是貫徹落實“四個最嚴”的基礎,包括標準的建立過程要嚴謹、研究方法要嚴謹、規定限度要嚴謹以及執行標準要嚴謹。

 二、編制大綱的目標



(一)總體目標  

《中國藥典》2020 年版編制大綱的總體目標包括兩個方面:一是管理目標方面,要完善《中國藥典》標準體系建設,提升《中國藥典》標準整體水平。標準制定更加嚴謹,品種遴選更加合理,與國際標準更加協調,標準形成機制更加科學。二是品種目標方面,實現中藥標準繼續主導國際標準制定;化學藥品、藥用輔料標準基本達到或接近國際標準水平;生物制品標準從過去的跟跑、并跑,到一些領域的領跑,緊跟科技發展前沿,與國際先進水平基本保持一致。



(二)具體目標 


1.適度增加品種的收載,進一步滿足臨床需要

品種的遴選原則:①堅持“臨床常用、療效確切、使用安全、工藝成熟、質量可控”。②全面覆蓋國家基本藥物目錄、國家基本醫療保險用藥目錄,適應臨床治療用藥指南調整變化的需要。③重點增加原料藥、中藥材、藥用輔料標準的收載和新制劑的收載,要充分體現我國醫藥創新成果。



2. 結合國家藥品標準清理,逐步完善藥品標準淘汰機制

在提高完善的同時,要注重對歷史性標準的梳理,并全面清理國家已有藥品標準。加大對已經取消文號、長期不生產、質量不可控、劑型不合理、穩定性不高的藥品標準的淘汰力度。對于需要開展臨床價值或風險效益評價的品種,提請相關部門進行評價。



3. 健全《中國藥典》標準體系,強化藥品質量全程管理的理念

要加強藥品標準體系的建設,特別是要落實藥品質量全程管理的理念,這跟《藥品管理法》的修訂也是相契合的。橫向來看,需進一步提高覆蓋中藥、化學藥品、生物制品、原料藥、藥用輔料、藥包材以及標準物質的質量控制技術要求;縱向來看,需進一步完善涵蓋《中國藥典》凡例、制劑通則、總論、檢驗方法以及指導原則的制定和修訂。此外,還需逐步加強和完善涉及藥品研發、生產、流通和使用等環節的通用性技術要求和指導原則體系建設,體現藥品質量源于設計,有賴于全過程控制保障的理念。



4. 規范《中國藥典》標準結構

規范標準結構包括:①進一步完善《中國藥典》標準各部間的統一協調及內容規范。②建立統一規范的藥品通用名稱命名規范(包括中藥、化學藥品、生物制品、藥用輔料以及藥包材)。③研究制定藥品標準編碼體系,制定《中國藥典》名詞術語目錄,規范藥典用語。



5. 加強標準的交流與合作,促進國際間藥典的協調統一

《中國藥典》的編制采取對外開放的態度,擬與WHO 和各國藥典機構合作共同建立藥典交換機制和多國藥典對比信息平臺,為推進國際間藥典標準協調奠定技術基礎。以藥品進出口貿易需求為導向開展標準協調工作。通過加強雙邊和多邊的國際交流與合作,突出中藥標準的國際主導地位,不斷擴大《中國藥典》和中國藥品質量的國際影響力。

三、編制工作最新進展



一部(中藥)編制進展  


1. 標準增修訂的總體情況

《中國藥典》2020 年版中藥材、中藥飲片共擬修訂藥材標準218 個(不含重金屬、禁用農藥涉及的數量);重金屬、禁用農藥通用要求涉及藥典收載的植物類藥材標準有544 個;植物油脂和提取物擬修訂7 個;中成藥擬新增加品種117 個,修訂品種160 個。



2. 圍繞安全性方面的增修訂情況

(1)有效控制外源性污染物對中藥安全性造成的影響,全面制定中藥材、飲片重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準。例如:①建立和完善安全性檢測方法,全面制定中藥材與飲片中重金屬及有害元素、農藥殘留的限量標準,并收入相應通則項下。鉛不得過5mg/kg,鎘不得過1mg/kg,砷不得過2mg/kg,汞不得過0.2mg/kg,銅不得過20mg/kg ;禁用農藥不得檢出。②修訂通則2341農藥殘留量測定法,增訂藥材及飲片(植物類)中禁用農藥的殘留測定法。③修訂通則9302 中藥中有害殘留物限量制定指導原則。


(2)全面制定易霉變中藥材、飲片真菌毒素限量標準。例如:①蜂房、土鱉蟲等4 個增加了黃曲霉毒素的限量要求。②薏苡仁增加玉米赤霉烯酮的限量要求。


(3)有效控制內源性有毒成分對中藥安全性產生的影響,重點解決符合中藥特點的肝腎毒性預測及評價方法。例如:①九味羌活丸中腎毒性成分“馬兜鈴酸”的限量標準研究。②補骨脂中補骨脂二氫黃酮的限量標準研究。③附子中烏頭堿的限量標準研究。



3. 圍繞有效性方面的增修訂情況

(1)強化中藥標準的專屬性和整體性,不斷創新和完善中藥分析檢驗方法。例如:①穿心蓮。一標多測法同時測定4 個主要成分。②銀杏葉提取物。供試品指紋圖譜中應呈現17 個與對照提取物指紋圖譜相對應的色譜峰。③冠脈寧膠囊。建立了一個液相色譜條件同時測定丹參中的丹酚酸B和葛根中的葛根素的含量測定方法。


(2)重點開展基于中醫臨床療效的生物評價和測定方法研究。例如:①金銀花。特征圖譜項目中增加環烯醚萜苷類成分控制,現代藥理研究證明環烯醚萜苷類成分具有保肝利膽、抗炎鎮痛、解熱、抗病毒等作用,契合金銀花在中醫臨床中“清熱解毒”的功效。②地黃、熟地黃。藥理學試驗表明地黃苷D 具有滋陰、補血及降血糖活性,其藥效作用亦與中醫臨床傳統用藥相符合,故增加地黃苷D作為熟地黃飲片的含量測定指標,刪去毛蕊花糖苷的指標,即詮釋體現了中醫臨床功效,又體現了中藥傳統炮制特色。③女貞子、酒女貞子。女貞子炮制后女貞苷轉化為紅景天苷,前者含量指標為特女貞苷,后者修訂為紅景天苷。



二部(化學藥品)編制進展  


1.標準增修訂的總體情況

擬新增品種共125 個,修訂品種113 個。擬不收載品種:①轉三部品種5 個(重組人胰島素、重組人胰島素注射液、精蛋白重組人胰島素注射液、重組人生長激素、注射用重組人生長激素)。②國家藥監局已撤銷文號停止生產的2 個品種。③經藥學遴選擬不收載的1 個品種(復方氫氧化鋁片,因標準中缺少顛茄流浸膏的質量控制項)。



2. 圍繞安全性方面的增修訂情況

(1)進一步完善雜質和有關物質的分析方法,推廣先進檢測技術的應用,強化對有毒有害雜質的控制。例如:①青蒿素。雜質I 乘以校正因子不得過0.15%,相對保留時間約為0.10 處的雜質不得過2.0% ;其他單個雜質峰面積不得過0.3%,總雜質限度不得過2.5%。②酮咯酸氨丁三醇和酮咯酸氨丁三醇注射液。規定了3 個已知雜質,雜質Ⅰ乘以校正因子不得過0.5%,雜質Ⅱ和雜質Ⅲ乘以校正因子不得過0.1% ;其他單個未知雜質采用主成分自身對照法,限度收緊為0.1%,總雜質收緊為1.0%。


(2)加強對藥品安全性相關控制項目和限度標準的研究制定。例如:①丙泊酚乳狀注射液、脂肪乳注射液(C14-24)中乳粒。a. 采用粒度和粒度分布測定法(四部通則0982);b. 關于單位粒子光學傳感技術的光阻法(對大于5μm 乳粒進行限量控制)。②磺酸鹽類和沙坦類藥物中增加“生產要求”項目。③供口服用的生化藥的原料標準中增訂【制法要求】項。具體品種包括胰酶、胰激肽原酶、甲狀腺粉、胃蛋白酶等。



3. 圍繞有效性方面的增修訂情況

(1)將藥品一致性評價的成果體現在提高相關制劑的質量標準,完善藥品臨床有效與質控項目的設置以及控制要求的相關性,提高藥品的質量可控性。


(2)進一步完善常規固體制劑溶出及釋放度檢測方法。例如,鋁碳酸鎂咀嚼片——質酸力的研究:標準中采用溶出度第三法裝置,參考BP質酸力項,10 分鐘和20 分鐘時,溶液的pH 應在3.0~4.2 范圍內。并將質酸力滴定終點由指示劑法(溴酚藍指示液)修訂為pH 指示法(滴定至pH3.5)??嗣惯蜿幍琅蛎浰?、硝酸益康唑陰道膨脹栓增加膨脹率檢查。


(3)在整體質量控制方面,進一步借鑒國際要求,逐步與國際要求保持一致。例如,頭孢唑肟鈉參考《日本藥典》(JP16)將含量限度范圍由“不得少于90.0%”修訂為“應為92.5%~96.5%”。



三部(生物制品)編制進展  


1. 增修訂總體情況

品種各論:新增品種標準22 個,修訂品種標準140 個??傉摚盒略隹傉? 個,修訂總論4 個。生物制品通則技術要求:新增2 個,修訂8 個。通則(檢測方法和指南):新增14 個,修訂4 個。



2. 具體情況

1)進一步完善生物制品全過程質量控制的要求。例如:①對人用狂犬病疫苗殘余DNA 和HCP 限度標準進行了重新評估和修訂。②人和動物來源血液制品:進一步提升病毒安全性、雜質控制要求。③治療性重組蛋白制品:完善重組細胞因子類產品的雜質控制要求。


(2)進一步補充完善生物檢測技術、方法以及相關技術指南;推動理論分析方法在生物制品質量控制中的應用。例如,研究建立完成國際上首個PEG 修飾重組蛋白藥物總論、新增基因治療產品總論、螨變應原制品總論、人用馬免疫血清制品總論。


(3)完善品種收載類別,建立治療性生物制品的相關通用技術要求;加快對我國近年來批準上市的、成熟的疫苗及治療性生物藥的收載。例如:①新增涉及全球公共衛生安全問題且需求量不斷增大的預防性疫苗如:脊灰疫苗(bOPV、IPV)和肺炎疫苗。②新增首個自主創新用于眼底黃斑病變的抗血管內皮生長因子受體抗體融合蛋白(康柏西普)。



四部(通則輔料包材)編制進展 


1. 制劑通則部分

制劑通則修訂36 個;增訂相關檢測方法15 個;新增指導原則9 個;修訂完善檢測方法30 個、指導原則11 個。


(1)進一步完善和提高制劑通則的要求。例如,①修訂0100 制劑通則。為了進一步引導企業全面關注制劑生產質量控制和整體要求,增加并充實了《制劑通則》的前言部分內容作為“各制劑需關注的兜底條款”,主要包括6 個方面:單位劑量均勻性、穩定性、安全性與有效性、劑型與給藥途徑、包裝與貯藏、標簽與說明書。②修訂[0101片劑、0103 膠囊劑、0104 顆粒劑、0105 眼用制劑、0106 鼻用制劑、0107 栓劑、0108 丸劑、0109 軟膏劑 乳膏劑、0112 噴霧劑、0114凝膠劑、0115 散劑、0117 搽劑、0118 涂劑、0119 涂膜劑、0120 酊劑、0123 口服溶液劑 口服混懸劑 口服乳劑、0124 植入劑、0125 膜劑、0126 耳用制劑、0127 洗劑、0128 沖洗劑、0129 灌腸劑、0181 合劑、0182 錠劑、0183煎膏劑(膏滋)、0188 茶劑]。③修訂(0102 注射劑、0111 吸入制劑、0113 氣霧劑、0116 糖漿劑、0120 貼劑、0121 貼膏劑、0184 膠劑、0185 酒劑、0187 露劑)。


(2)增加國內上市藥品成熟的新劑型的收載。例如,栓劑中增加膨脹栓。



2. 通用檢測方法和指導原則部分

1)緊跟國際藥典標準趨勢,進一步擴大先進成熟檢測技術的應用,提高檢驗方法的專屬性、靈敏度和可靠性。例如:①增訂堆密度與振實密度測定法;肝素生物測定法新增抗Ⅱ a 因子、抗Ⅹ a因子測定法;硫酸魚精蛋白效價測定法新增肝素結合力滴定法;修訂組胺類物質檢查法、降壓物質檢查法。②增訂X 射線熒光光譜法、固體密度測定法。③增訂聚合酶鏈式反應法、比表面積測定法、細菌DNA 特征序列鑒定法;相對密度測定法新增振蕩型密度計法;修訂微生物計數法、細菌內毒素檢查法、殘留溶劑測定法等。


(2)體現仿制藥質量和療效一致性評價的成果轉化。例如, 溶出度測定法新增流池法和往復筒法。


(3)加強對中藥材外源污染控制方法和限度指標的制定。例如:①修訂農藥殘留量測定法。②增訂5 種真菌毒素(黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、嘔吐毒素、展青霉素)和多種真菌毒素測定法;修訂非無菌藥品微生物限度標準。③增訂中藥飲片微生物限度檢查法。


(4)完善滅菌工藝驗證、環境檢測等相關技術要求的制定。例如,修訂滅菌法。


(5)建立藥典檢測技術平臺,進一步將檢測技術系統化。例如:①建立分子生物學檢測技術藥典標準體系平臺。正在搭建。②增訂標準核酸序列建立指導原則、DAN 測序技術指導原則。③增訂細菌DAN 特征序列鑒定法。④增訂聚合酶鏈式反應法。


(6)強化檢驗方法適用性要求制定,以保證藥典檢測方法在不同生產企業的適用性和檢測結果的可靠性。例如:①修訂生物檢定統計法。②修訂分析方法驗證指導原則。③增訂分析方法轉移指導原則、分析方法確認指導原則。


(7)加強生產過程控制技術指南制定。例如:①注射劑安全性檢查法應用指導原則增訂了單核細胞活化反應測定法。②修訂藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則。③增訂滅菌用生物指示劑指導原則、生物指示劑耐受性檢查法指導原則;修訂無菌檢查用隔離系統驗證指導原則。


(8)提高《中國藥典》與國際通用性技術的統一性。例如:①修訂原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則。②增訂遺傳毒性雜質控制指導原則、元素雜質限度和測定指導原則。③修訂緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則。


(9)加快制定檢測技術指導方法,注重先進檢測技術儲備,實現檢測方法先行。例如:①增訂DAN 測序技術指導原則。②增訂細菌內毒素檢查法應用指導原則。③修訂藥品微生物實驗室質量管理指導原則、微生物鑒定指導原則。



3. 藥用輔料品種各論部分

《中國藥典》2020 年版擬增訂藥用輔料品種約50 個,修訂120 個。具體增修訂情況見表1。


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4. 藥用輔料通用技術要求部分

(1)注重《中國藥典》四部凡例、通則0251藥用輔料與各論標準的銜接。如將凡例中不屬于檢定要求的藥用輔料監管內容調整到通則中,將不適于在各論中分別規定的關于無菌的內容統一在通則中規定。


(2)中國藥用輔料通用名稱命名原則已基本成型。將隨著藥用輔料及其標準研究的深入而不斷更新,但不收載入《中國藥典》。


(3)《中國藥典》2020 年版涉及藥用輔料的通用技術要求預計包括4 個:通則0251 藥用輔料(修訂)、9601 藥用輔料功能性相關指標指導原則(修訂)、動物源藥用輔料指導原則(新增)、預混與共處理藥用輔料指導原則(新增)。


(4)擬制修訂的藥用輔料標準有以下特點:①常用輔料、新型輔料、高風險/ 高風險制劑用輔料數量顯著增加。②標準描述更精準,如稀鹽酸、玉米朊、活性炭。③增加專屬性更強的鑒別,如果膠。④選用更客觀的檢測方法,如丁烷。⑤增加功能性相關指標,如白陶土、硬脂酸。⑥增加安全性指標,如玉米油。⑦增加產品內在質量區分度,如十二烷基硫酸鈉。⑧增加特殊用途的特殊要求,如磷酸二氫鉀。⑨規范性狀(溶解度、味、臭)、無菌、微生物限度、細菌內毒素等在各論中的描述。


藥用輔料標準體系的構建見圖1。


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5. 藥包材品種各論部分

①《中國藥典》2020 年版大綱要求藥包材品種收載30 個。② 2015~2019 年度共立項品種類課題36 個(2015 年10 個,2016 年25 個,2017 年1 個)。目前已經提交草案的有12 個,結題4 個。③藥用輔料及藥包材專業委員會2019 年第一次會議專家意見:考慮到藥包材藥典標準現狀,品種類課題暫不予納入《中國藥典》,待藥包材藥典框架完善后一并考慮。



6. 藥包材通用技術要求部分

(1)直接接觸藥品的包裝系統與組件命名原則已基本成型。將隨著藥包材研究的深入而不斷更新,但不收載入《中國藥典》。


(2)涉及藥包材的通用技術要求擬收載4 個:①藥包材通則(在藥包材通用要求指導原則基礎上修訂)。②藥用玻璃材料和容器通則(在藥用玻璃材料和容器指導原則基礎上修訂)。③藥用塑料材料和容器通則(新增)。④藥用橡膠密封件通則(新增)。


(3)通用檢測方法擬收載18 個:三氧化二硼測定法;內表面耐水性測定法;玻璃內應力測定法;121℃玻璃顆粒耐水性測定法;剝離強度測定法;熱合強度測定法;拉伸性能測定法;氣體透過量測定法;水蒸氣透過量測定法;密度測定法;包裝材料紅外光譜測定法;透光率測定法;溶血檢查法;熱原檢查法;細胞毒性檢查法;急性全身毒性檢查法;注射劑用膠塞、墊片穿刺力測定法;注射劑用膠塞、墊片穿刺落屑測定法。


藥包材標準體系的構建見圖2 。


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 四、主要特點


綜上所述,《中國藥典》2020 年版可歸納以下七個主要特點:①藥典標準體系進一步完善。②藥品質量控制水平不斷提高。③新技術新方法的應用。④全過程質量控制體系逐步構建。⑤標準形式機制不斷完善。⑥與關聯審評審批制度改革相適應。⑦標準與國際接軌。



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