淺談注射劑無菌保證水平 | 正見

時間：2019-10-28　

撰文 | 光麗

   注射劑是一種可以直接注入人體血液、組織或器官的藥物制劑，相對于其他劑型，注射劑具有起效快、血藥濃度高等特點，而正是由于它的這種給藥途徑也使其成為一種高風險劑型，對注射劑的質量要求相對于其他劑型也更高。因此，注射劑工藝和劑型選擇需要權衡無菌保證水平、雜質的控制水平等。

  一般來說，除非制劑工藝過程產生毒性較大的雜質，影響患者使用的安全性，注射劑開發首先考慮無菌保證水平問題成為大家的共識。比如艾司洛爾注射液，其主要降解雜質為艾司洛爾的游離酸，該雜質為體內代謝產物，進口注冊標準中雜質限度為12.0%，雖然滅菌后該雜質有一定增加，但遠低于標準限度，有效期內也可以保證符合標準限度的要求，所以該品種采用了終端滅菌的生產工藝。

  正是由于注射劑的無菌保證水平對于確?；颊哂盟幇踩闹匾?，其成為藥品監管部門對注射劑監管的重點領域。美國FDA從2017年1月到2018年12月發生了32次注射劑產品的召回，其中9次是由于無菌保證缺陷（見下表）。

 附表 美國FDA注射劑產品因無菌保證缺陷召回統計（2017.1~2018.12）

   藥品的無菌保證水平無法以測試的方式達到，而是通過采用適當且驗證過的制造工藝達到。其中終端滅菌工藝提供了可計算、可驗證、可控制的無菌保證水平，提供了最高的無菌保證，因此在所有可能的情況下都應該采用終端滅菌^[1]。中國藥典和美國藥典都將終端滅菌產品的無菌保證要求規定為微生物污染概率不超過百萬分之一。

  而非終端滅菌的產品，其無菌保證水平則為微生物污染概率不超過千分之一。后者無菌保證水平比前者相差3個數量級^[2][3]，因此非終端滅菌無菌產品存在微生物污染的概率遠遠高于最終滅菌產品^[4]。

   歐盟EMA滅菌指南^[1][5]、藥品審評中心《滅菌/無菌工藝驗證指導原則（征求意見稿）》^[4]和國家食品藥品監督管理局《化學藥品注射劑基本技術要求》^[6]均指出注射劑的滅菌/除菌生產工藝的選擇原則，首選終端滅菌工藝，如果能耐受過度殺滅法（F0≥12，如121℃15min），則首選過度殺滅法。如不能耐受過度殺滅的條件，可選擇殘存概率法（8≤F0≤12）。均應保證產品滅菌后的無菌保證不大于10^-6。對于確實不能耐受終端滅菌工藝的，可以考慮采用過濾除菌或無菌生產工藝。

  注射劑包括大容量注射劑、粉針劑和小容量注射劑。在選擇確定劑型時，不僅要權衡考慮各種劑型的雜質控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等，更要考慮制劑的無菌保證水平。大容量注射劑無菌保證水平要求≤10^-6，因此應采取終端滅菌的工藝。對于小容量注射劑應優選終端滅菌的工藝（無菌保證水平≤10^-6），如果無法終端滅菌則選擇粉針劑、除菌過濾的小容量注射劑（無菌保證水平≤10^-3）^[6]?？紤]到粉針劑較除菌過濾小容量注射劑含水量少，相對更不利于微生物的生長，因此對于確實無法終端滅菌注射劑從無菌保證水平方面考慮粉針劑可能是更好的選擇。

  為了盡量獲得最高無菌保證水平的注射劑生產工藝，無菌工藝選擇時還需要對原料藥（如雜質）、輔料（純度）、包裝材料（西林瓶、膠塞潛在析出物）、工藝條件（如充氮氣、避光）、生產管路（如不銹鋼、軟管等材質的選擇）等進行系統、全面的研究，因為這些因素可能會對滅菌工藝的選擇產生影響。在上述研究的基礎上，按照最新指導原則的要求進行滅菌工藝研究，從而選擇合適的無菌工藝。

  目前有些已經上市的小容量注射液可以耐受終端滅菌，但限于當時的實際情況采用了非終端滅菌工藝，從用藥安全性和科學的角度考慮，建議在一致性評價時進行工藝優化，修訂為終端滅菌工藝。

  綜上，選擇無菌保證水平較高的無菌工藝和劑型、最大程度的保證患者的用藥安全應該成為注射劑研發和生產企業優先關注的問題。

參考文獻：

[1]EMA指南Guideline on the sterilization of the medicinal product, active substance, excipient and primary container.（2015）

[2]中國藥典2015年版附錄<滅菌法>

[3]美國藥典<1211> Sterilization and Sterility Assurance of Compendial Articles

[4]藥品審評中心《滅菌/無菌工藝驗證指導原則（征求意見稿）》（2013）

[5]EMA指南Decision trees for the selection of sterilization methods（1998）

[6]國家食品藥品監督管理局《化學藥品注射劑基本技術要求》（2008）

  責編 | 毛冬蕾

Mao.Donglei@PharmaDJ.com

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