湖南省藥品上市許可持有人(委托生產情形)檢查要點(試行)

 

第一章?總則

第一條?為進一步規范藥品上市許可持有人(委托生產情形)核發藥品生產許可證和日常監督檢查,根據《中華人民共和國藥品管理法》《藥品生產監督管理辦法》等法律法規規章,制定本檢查要點。

第二條?藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)是指取得藥品注冊證書的企業或者藥品研制機構等。

第三條?本檢查要點適用于湖南省內持有人(委托生產情形)申請辦理《藥品生產許可證》現場檢查以及日常監督檢查。

第四條?堅持風險管理原則,現場檢查時應綜合考慮和評估缺陷的性質、嚴重程度及其風險,對檢查結果進行評定。

對于主要缺陷和一般缺陷,持有人能夠采取有效措施進行整改并經復查核實后,評定結果為“符合”;對于嚴重缺陷,表明持有人未能對產品生產全過程進行有效控制的,或者一般缺陷的整改情況或計劃不能證明持有人能夠采取有效措施進行改正的,評定結果為“不符合”。

第五條?依據本《要點》對持有人進行現場檢查時,對涉及相關法律法規、《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂)及國家相關規定的內容,還應結合相關規定進行檢查。

第二章?機構與人員

第六條?持有人應建立與產品質量、生產、安全管理相適宜的組織機構,具備履行質量保證和質量控制的能力,各部門職責規定應當清晰。

第七條?持有人應當配備足夠數量并符合《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂)規定的人員,企業負責人、生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人等關鍵人員應為全職人員,企業負責人還應當符合《藥品生產監督管理辦法》第二十八條規定,相關崗位職責應當清晰明確。

從事藥品質量及藥物警戒管理人員應當具有相應學歷和專業工作經歷、并經專業知識培訓與考核合格,具備履職能力,并簽訂勞動合同/任命書/受權書、崗位說明書等。

持有人企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量受權人發生變更的,應依法申請并辦理變更。

第八條?持有人應對關鍵崗位人員和與藥品生產、質量有關的人員定期開展相關法律法規、相應崗位職責、技能培訓,確保相關人員具備履職能力。

第九條?持有人應建立并執行直接接觸藥品工作人員健康檢查規定,避免患有傳染病或者其他可能污染藥品的疾病的人員從事直接接觸藥品的工作。

第三章?質量保證體系

第十條?持有人應當建立藥品質量保證體系,依法對藥品研制、生產、經營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責,保證藥品生產全過程持續符合法定要求。

持有人委托生產的,其質量保證體系應與受托企業的質量保證體系有效銜接,監督受托企業持續具備質量保證和控制能力。

第十一條?持有人應當建立并執行年度報告制度。

第十二條?持有人應當建立藥品追溯制度與體系,按照規定向藥品追溯協同服務平臺提供真實、完整、準確的追溯信息,保證藥品可追溯。

第十三條?持有人應建立保證藥品質量的規章制度,并符合《藥品生產質量管理規范》《藥品經營質量管理規范》等要求。

持有人委托其他企業進行藥品研制、生產、經營相關活動(包括藥品存儲、運輸)的,應當建立并執行以下制度文件,按規定完成相關記錄或報告,并與受托企業的質量保證體系文件能有效銜接;相關制度、記錄或報告包括但不限于:

(一)藥品質量回顧分析制度及藥品質量回顧分析報告;

(二)對受托企業的審核程序、現場審核報告及記錄;

(三)藥品上市放行管理程序與記錄;

(四)藥品研制、生產、經營監督管理程序及記錄;

(五)藥品質量投訴管理程序、記錄與報告;

(六)藥品退貨管理程序與記錄;

(七)藥品召回管理程序與記錄;

(八)偏差管理程序與記錄;

(九)變更控制程序與記錄;

(十)藥品質量標準及檢測程序文件;

(十一)生產工藝規程及空白批生產記錄;

(十二)與藥品質量直接相關的物料合格供應商名單;

(十三)質量信息溝通及處置規定與溝通記錄;

(十四)受托生產企業共線生產品種列表及風險評估報告(或關于避免污染及交叉污染的相關程序與記錄/報告);

(十五)自檢管理程序及記錄;

(十六)不合格品處理程序與記錄;

(十七)糾正與預防措施的管理程序與記錄;

(十八)特殊藥品管理程序及空白記錄(針對特殊藥品使用單位)。

第十四條?持有人委托其他企業進行藥品研制、生產、經營相關活動(包括藥品的儲存與運輸)的,受托方資質應當符合法律法規規定;持有人應當與受托方簽署委托協議和質量協議,明確雙方藥品質量責任,質量協議內容應當符合國家規定,不得通過質量協議轉移依法應由持有人履行的義務和責任;持有人應當定期開展審核及評估。

委托活動依法需要批準的應當在獲得批準后實施。

第十五條?持有人應當建立藥品變更管理制度,依法履行藥品上市后變更管理責任,按照規定開展相關研究,全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響,并按規定實行分類管理,依法取得批準、備案或者報告,并在藥品品種檔案中完成其生產場地登記,確保藥品品種檔案的真實、準確與及時更新,接受藥品監督管理部門的監督檢查。

第十六條?持有人應當建立并執行偏差管理制度,對因偏差、實驗室結果超標、投訴、變更和產品質量回顧分析發現等與藥品相關的問題進行有效管理,偏差處理報告、糾正和預防措施應當經持有人審核并批準。

第十七條?受托生產企業應當對原輔料、包裝材料、中間產品和成品的檢驗進行方法學驗證和確認,驗證或者確認方案和報告應當經持有人審核和批準;部分檢驗項目委托第三方檢驗的,委托第三方檢驗的協議應當經持有人批準。

第十八條?持有人應當確保原輔料、包裝材料和成品的留樣(包括留樣方法和留樣數量等)符合藥品GMP的要求。

第十九條?持有人應當批準穩定性考察方案。委托雙方任何一方所進行的穩定性考察數據和評價結果均應及時告知對方,評價應該包括與歷史批次(包括注冊申報批次、其他受托方生產的批次等)的數據對比和分析,以便及時發現穩定性不良趨勢。

第四章?委托生產管理

第一節?廠房與設施、設備

第二十條?持有人應當定期對受托生產企業的生產條件、質量管理情況進行評估,確保能滿足委托藥品的生產條件、技術水平。評估內容至少包括:

(一)廠房設施和設備等生產條件和能力滿足委托生產藥品的國家藥品標準和經藥品監督管理部門核準的注冊標準及生產工藝要求。

(二)受托方應當根據委托生產藥品的特性、工藝和預定用途等因素,確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性,并有相應的報告。

持有人應當對受托生產企業產品共線生產風險評估報告進行審核。

第二十一條?持有人應當確認受托生產企業按照預防性維護計劃及時對廠房、設施和生產設備進行維護或者維修,并評估該活動對產品質量的影響。

第二十二條?持有人或者受托生產企業負責相關檢驗的,應當具備與需檢驗的原輔料、包裝材料、中間產品和成品相適應且符合藥品GMP要求的質量控制實驗室;委托第三方檢驗的,應當確認承檢方具備符合要求的質量控制實驗室。

第二節?物料與產品

第二十三條?持有人應當建立物料供應商的選擇、管理和審核管理制度,履行物料供應商的選擇、管理和審核管理責任,確保供應商符合國家藥品監督管理局制定的質量管理規范以及關聯審評審批有關要求。持有人應當將合格供應商目錄提供給受托生產企業,經受托生產企業審核合格后,納入受托生產企業合格供應商目錄,用于受托生產企業入廠時的核對驗收。

第二十四條?持有人應當對供應商進行評估和批準,建立物料供應商檔案,定期對供應商進行質量評估,對主要物料供應商的質量管理體系進行現場質量審計。受托生產企業應當審核并留存供應商檔案,必要時可以參與持有人的質量審計。

第二十五條?持有人應當在質量協議中明確物料的采購、驗收、取樣、留樣、檢驗和放行責任。

第二十六條?持有人負責產品上市放行,不得將產品上市放行委托受托生產企業進行,上市放行前應當確認成品完成全檢,對受托生產企業的檢驗記錄及結果進行審核,并留存檢驗報告書。

受托生產企業負責產品出廠放行。

第二十七條?持有人委托生產企業儲存物料和產品的,應當明確物料和成品的運輸過程及受托生產企業的責任、存儲條件的維護措施、以及標簽信息的準確無誤,防止混淆、差錯、污染和交叉污染而采取的防護措施,確保物料和產品轉移過程中的質量可控。持有人自行儲存物料和產品的,應當符合藥品GMP相關要求。

第三節?確認與驗證

第二十八條?持有人應當審核并確認受托生產企業按照年度計劃實施確認與驗證,確保受托生產企業按照藥品GMP進行受托藥品的相關確認與驗證工作,保證其持續驗證狀態。

第二十九條?持有人應當對受托生產企業進行的受托藥品生產工藝、清潔、檢驗方法等相關確認與驗證工作進行審核。

第四節?生產管理

第三十條?持有人應當派員對委托生產的全過程進行指導和監督,確保受托生產企業按照藥品GMP要求、國家藥品標準和藥品監督管理部門核準注冊標準和生產工藝生產。

第三十一條?持有人應當或者委托受托生產企業根據藥品監督部門核準的生產工藝制定工藝規程,并經雙方共同審核批準。

第三十二條?質量協議或者受托生產企業質量管理體系文件中,應當對受托產品的生產日期、產品批號、有效期的編制方法進行規定。

第五章?風險管理

第三十三條?持有人應當建立風險管理體系,制定符合法律法規要求的制度,按規定記錄或報告。相關制度、記錄、報告包括但不限于:

(一)上市后藥品風險管理程序及計劃;

(二)短缺藥品停產報告制度及記錄/報告;

(三)藥品安全事件處置方案,培訓和應急演練記錄。

第三十四條?持有人應當與受托生產企業建立相銜接的藥品生產風險管理程序,確定風險評估的周期和情形,并按要求開展風險評估、控制、驗證、溝通、審核和回顧等質量管理活動,對已識別的風險及時采取有效的風險控制措施,保證產品質量。

第三十五條?持有人應針對不同的風險項目或數據,結合實際選擇相應的風險評估工具和方法。

第六章?藥品上市后管理

第三十六條?對附條件批準的藥品,持有人應當采取相應風險管理措施,在規定期限內按照要求完成相關研究,并按照要求提出補充申請、備案或者報告。

第三十七條?持有人應當對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市后評價并建立工作程序,主動開展上市后研究,持續開展藥品風險獲益評估和控制,并根據有關數據及時備案或者提出修訂說明書的補充申請,持續更新完善說明書和標簽。

第三十八條?持有人應當依法建立并執行藥品再注冊工作制度。

第七章?藥物警戒管理

第三十九條?持有人應當按規定建立藥物警戒體系,對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應信號進行有效的監測、搜集、調查、分析和研判,對質量安全風險及時進行處置。

第四十條?持有人應當依法建立并執行藥物警戒相關工作制度和程序,并如實記錄或報告,相關制度、程序應當與受托生產企業體系文件有效銜接。相關工作制度、程序、記錄、報告包括但不限于:

(一)藥品不良反應監測程序與報告;

(二)建立和保存藥品不良反應監測檔案的制度及檔案;

(三)藥品不良反應或者群體性不良事件報告、調查、評價、處理的制度和記錄;

(四)定期安全性更新報告的制度和報告;

(五)開展重點監測的制度和記錄。

第四十一條?持有人應當公開聯系方式,包括網站、辦公地址、聯系方式等。

第八章?文件與記錄管理

第四十二條?持有人應當建立有效的文件與記錄管理程序,指定人員負責文件的起草、修訂、審核、批準、使用、撤銷、復制及保管,確保文件編號及版本控制能保證文件的有效性及可溯性,定期對文件進行審核,保證其適用性。

第四十三條?持有人應當按照質量協議的要求向受托生產企業提供必要的技術資料,按規定對受托生產企業制定的委托生產技術文件進行審核。委托雙方的技術資料或者生產技術文件應當在質量協議中明確。

第四十四條?持有人與受托生產企業應當針對委托生產品種建立覆蓋全過程的、符合藥品GMP要求的文件,并按照藥品GMP要求保存所有生產質量文件和記錄。委托雙方應當在質量協議中明確各自保存的文件和記錄,防止出現遺漏,確保所有的文件和記錄可以隨時查詢以及在受控程序下復制。

第四十五條?持有人與受托生產企業應當保證與委托藥品相關的所有生產質量文件和記錄真實、準確、完整和可追溯。生產質量文件和記錄包括紙質記錄、電子數據、雙方質量信息溝通記錄等。

第九章?責任賠償

第四十六條?持有人應當具備所持有藥品導致侵權責任的賠償能力,依法承擔賠償責任。

第四十七條?因藥品質量問題受到損害的,受害人可以向藥品上市許可持有人、藥品生產企業請求賠償損失,也可以向藥品經營企業、醫療機構請求賠償損失。接到受害人賠償請求的,應當實行首負責任制,先行賠付;先行賠付后,可以依法追償。

第四十八條?持有人委托其他企業進行藥品生產、經營相關活動的,委托協議中應當規定藥品侵權賠償責任的內容。

第十章?附則

第四十九條?本要點自2021年1月1日起施行,有效期2年。國家藥監局制定出臺新規定的,從其規定。

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