關于發布《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》 無菌藥品等5個附錄的公告有關管理事宜的公告

                                                                                               國家食品藥品監督管理局

                                                                                                               公  告

                                                                                                         2011年 第16號

                                                                          關于發布《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》
                                                                               無菌藥品等5個附錄的公告有關管理事宜的公告

  根據衛生部令第79號《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》第三百一十條規定,現發布無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個附錄,作為《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》配套文件,自2011年3月1日起施行。
  特此公告。

  附件:1.無菌藥品.doc
     2.原料藥.doc
     3.生物制品.doc
     4.血液制品.doc
     5.中藥制劑.doc
                                                                                                                            國家食品藥品監督管理局
                                                                                                                             二○一一年二月二十四日


附錄1:
                                                                                                              無菌藥品

第一章 范圍


第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥,包括無菌制劑和無菌原料藥。


第二條 本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。 


第二章 原則


第三條 無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求,應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素,無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行,產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(包括無菌檢查)。


第四條 無菌藥品按生產工藝可分為兩類:采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品;部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。


第五條 無菌藥品生產的人員、設備和物料應通過氣鎖間進入潔凈區,采用機械連續傳輸物料的,應當用正壓氣流保護并監測壓差。


第六條 物料準備、產品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區內分區域(室)進行。


第七條 應當根據產品特性、工藝和設備等因素,確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔凈度標準,盡可能降低產品或所處理的物料被微?;蛭⑸镂廴镜娘L險。


第三章 潔凈度級別及監測


第八條 潔凈區的設計必須符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態”和“動態”的標準。


第九條 無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別:
A級:高風險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風,風速為0.36-0.54m/s(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風速。
B級:指無菌配制和灌裝等高風險操作A級潔凈區所處的背景區域。
C級和D級:指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表:

潔凈度級別

懸浮粒子最大允許數/立方米

靜態

動態(3)

≥0.5μm

≥5.0μm(2)

≥0.5μm

≥5.0μm

A級(1)

3520

20

3520

20 

B級

3520

29

352000

2900

C級

352000

2900

3520000

29000

D級

3520000

29000

不作規定

不作規定

注:
(1)為確認A級潔凈區的級別,每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區空氣懸浮粒子的級別為ISO 4.8,以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(靜態)的空氣懸浮粒子的級別為ISO 5,同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對于C級潔凈區(靜態和動態)而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級潔凈區(靜態)空氣懸浮粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。
(2)在確認級別時,應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長采樣管中沉降。在單向流系統中,應當采用等動力學的取樣頭。
(3)動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行,證明達到動態的潔凈度級別,但培養基模擬灌裝試驗要求在“最差狀況”下進行動態測試。 


第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測:
(一)根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風險評估,確定取樣點的位置并進行日常動態監控。
(二)在關鍵操作的全過程中,包括設備組裝操作,應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染(如活生物、放射危害)可能損壞塵埃粒子計數器時,應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時,由于產品本身產生粒子或液滴,允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
(三)在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統??筛鶕﨎級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度,調整采樣頻率和采樣量。
(四)懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
(五)日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時的空氣采樣量不同。
(六)在A級潔凈區和B級潔凈區,連續或有規律地出現少量≥5.0 μm的懸浮粒子時,應當進行調查。
(七)生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15~20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態”標準。
(八)應當按照質量風險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區(必要時)進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定,但自凈時間應當達到規定要求。
(九)應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數,這些參數不應對規定的潔凈度造成不良影響。


第十一條 應當對微生物進行動態監測,評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態取樣應當避免對潔凈區造成不良影響。成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
對表面和操作人員的監測,應當在關鍵操作完成后進行。在正常的生產操作監測外,可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動態標準(1)如下:

潔凈度級別

浮游菌

cfu/m3

沉降菌(f90mm)

cfu /4小時(2)

表面微生物

接觸(f55mm)

cfu /碟

5指手套

cfu /手套

A級

<1

<1

<1

<1

B級

10

5

5

5

C級

100

50

25

D級

200

100

50

注:
(1)表中各數值均為平均值。
(2)單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時,同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。


第十二條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需采取的糾偏措施。


第十三條 無菌藥品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。

潔凈度級別

最終滅菌產品生產操作示例

C級背景下的局部A級

高污染風險(1)的產品灌裝(或灌封)

C級

1.產品灌裝(或灌封);

2.高污染風險(2)產品的配制和過濾;

3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝(或灌封);

4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。

D級

1.軋蓋;

2.灌裝前物料的準備;

3.產品配制(指濃配或采用密閉系統的配制)和過濾;

4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。

注:
(1)此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況;
(2)此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配制等狀況。

潔凈度級別

非最終滅菌產品的無菌生產操作示例

B級背景下的A級

1.處于未完全密封(1)狀態下產品的操作和轉運,如產品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋(2)等;

2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制;

3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態下的轉運和存放;

4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。

B級

1.處于未完全密封(1)狀態下的產品置于完全密封容器內的轉運;

2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。

C級

1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制;

2.產品的過濾。

D級

直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。

注:
(1)軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態。
(2)根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。


第四章 隔離操作技術


第十四條 高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計,應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門,也可是同滅菌設備相連的全密封系統。
物品進出隔離操作器應當特別注意防止污染。
隔離操作器所處環境取決于其設計及應用,無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為D級潔凈區。


第十五條 隔離操作器只有經過適當的確認后方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素,如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。


第十六條 隔離操作器和隔離用袖管或手套系統應當進行常規監測,包括經常進行必要的檢漏試驗。


第五章 吹灌封技術


第十七條 用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置,人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣,該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。在靜態條件下,此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準,在動態條件下,此環境的微生物應當達到標準。
用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。


第十八條 因吹灌封技術的特殊性,應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝,以及設備關鍵區域內的操作,包括灌裝開始前設備的無菌裝配。


第六章 人員


第十九條 潔凈區內的人數應當嚴加控制,檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔凈區外進行。


第二十條 凡在潔凈區工作的人員(包括清潔工和設備維修工)應當定期培訓,使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員(如外部施工人員或維修人員)在生產期間需進入潔凈區時,應當對他們進行特別詳細的指導和監督。


第二十一條 從事動物組織加工處理的人員或者從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不得進入無菌藥品生產區,不可避免時,應當嚴格執行相關的人員凈化操作規程。


第二十二條 從事無菌藥品生產的員工應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況,包括污染的類型和程度。當員工由于健康狀況可能導致微生物污染風險增大時,應當由指定的人員采取適當的措施。


第二十三條 應當按照操作規程更衣和洗手,盡可能減少對潔凈區的污染或將污染物帶入潔凈區。


第二十四條 工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應,其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。各潔凈區的著裝要求規定如下:
D級潔凈區:應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施,以避免帶入潔凈區外的污染物。
C級潔凈區:應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋,應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服,并穿適當的鞋子或鞋套。工作服應當不脫落纖維或微粒。
A/B級潔凈區:應當用頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋,頭罩應當塞進衣領內,應當戴口罩以防散發飛沫,必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物(如滑石粉)散發的橡膠或塑料手套,穿經滅菌或消毒的腳套,褲腿應當塞進腳套內,袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服,不脫落纖維或微粒,并能滯留身體散發的微粒。


第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區的更衣室。每位員工每次進入A/B級潔凈區,應當更換無菌工作服;或每班至少更換一次,但應當用監測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消毒手套,并在必要時更換口罩和手套。


第二十六條 潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物,不會污染潔凈區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌,洗衣間最好單獨設置。


第七章 廠房


第二十七條 潔凈廠房的設計,應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部觀察到內部的操作。


第二十八條 為減少塵埃積聚并便于清潔,潔凈區內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔。


第二十九條 無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其它潔凈區內,水池或地漏應當有適當的設計、布局和維護,并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。


第三十條 應當按照氣鎖方式設計更衣室,使更衣的不同階段分開,盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應當有足夠的換氣次數。更衣室后段的靜態級別應當與其相應潔凈區的級別相同。必要時,可將進入和離開潔凈區的更衣間分開設置。一般情況下,洗手設施只能安裝在更衣的第一階段。


第三十一條 氣鎖間兩側的門不得同時打開??刹捎眠B鎖系統或光學或(和)聲學的報警系統防止兩側的門同時打開。


第三十二條 在任何運行狀態下,潔凈區通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區域的正壓,維持良好的氣流方向,保證有效的凈化能力。
應當特別保護已清潔的與產品直接接觸的包裝材料和器具及產品直接暴露的操作區域。
當使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時,空氣凈化系統的送風和壓差應當適當調整,防止有害物質外溢。必要時,生產操作的設備及該區域的排風應當作去污染處理(如排風口安裝過濾器)。


第三十三條 應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄(如煙霧試驗的錄像)。


第三十四條 應設送風機組故障的報警系統。應當在壓差十分重要的相鄰級別區之間安裝壓差表。壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文擋中。


第三十五條 軋蓋會產生大量微粒,應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的,應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。


第八章 設備


第三十六條 除傳送帶本身能連續滅菌(如隧道式滅菌設備)外,傳送帶不得在A/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越。


第三十七條 生產設備及輔助裝置的設計和安裝,應當盡可能便于在潔凈區外進行操作、保養和維修。需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。


第三十八條 無菌藥品生產的潔凈區空氣凈化系統應當保持連續運行,維持相應的潔凈度級別。因故停機再次開啟空氣凈化系統,應當進行必要的測試以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。


第三十九條 在潔凈區內進行設備維修時,如潔凈度或無菌狀態遭到破壞,應當對該區域進行必要的清潔、消毒或滅菌,待監測合格方可重新開始生產操作。


第四十條 關鍵設備,如滅菌柜、空氣凈化系統和工藝用水系統等,應當經過確認,并進行計劃性維護,經批準方可使用。


第四十一條 過濾器應當盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。


第四十二條 進入無菌生產區的生產用氣體(如壓縮空氣、氮氣,但不包括可燃性氣體)均應經過除菌過濾,應當定期檢查除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性。


第九章 消毒


第四十三條 應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下,所采用消毒劑的種類應當多于一種。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測,及時發現耐受菌株及污染情況。 


第四十四條 應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況,配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內,存放期不得超過規定時限。A/B級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。


第四十五條 必要時,可采用熏蒸的方法降低潔凈區內衛生死角的微生物污染,應當驗證熏蒸劑的殘留水平。


第十章 生產管理


第四十六條 生產的每個階段(包括滅菌前的各階段)應當采取措施降低污染。


第四十七條 無菌生產工藝的驗證應當包括培養基模擬灌裝試驗。
應當根據產品的劑型、培養基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養基。應當盡可能模擬常規的無菌生產工藝,包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作,及生產中可能出現的各種干預和最差條件。
培養基模擬灌裝試驗的首次驗證,每班次應當連續進行3次合格試驗??諝鈨艋到y、設備、生產工藝及人員重大變更后,應當重復進行培養基模擬灌裝試驗。培養基模擬灌裝試驗通常應當按照生產工藝每班次半年進行1次,每次至少一批。
培養基灌裝容器的數量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產品,培養基灌裝的數量應當至少等于產品的批量。培養基模擬灌裝試驗的目標是零污染,應當遵循以下要求:
(一)灌裝數量少于5000支時,不得檢出污染品。
(二)灌裝數量在5000至10000支時:
1.有1支污染,需調查,可考慮重復試驗;
2.有2支污染,需調查后,進行再驗證。
(三)灌裝數量超過10000支時:
1.有1支污染,需調查;
2.有2支污染,需調查后,進行再驗證。
(四)發生任何微生物污染時,均應當進行調查。


第四十八條 應當采取措施保證驗證不能對生產造成不良影響。


第四十九條 無菌原料藥精制、無菌藥品配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗、A/B級潔凈區內消毒劑和清潔劑配制的用水應當符合注射用水的質量標準。


第五十條 必要時,應當定期監測制藥用水的細菌內毒素,保存監測結果及所采取糾偏措施的相關記錄。


第五十一條 當無菌生產正在進行時,應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當減少人員走動,避免劇烈活動散發過多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性,環境的溫濕度應當保證操作人員的舒適性。


第五十二條 應當盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時,物料的質量標準中應當包括微生物限度、細菌內毒素或熱原檢查項目。


第五十三條 潔凈區內應當避免使用易脫落纖維的容器和物料;在無菌生產的過程中,不得使用此類容器和物料。


第五十四條 應當采取各種措施減少最終產品的微粒污染。


第五十五條 最終清洗后包裝材料、容器和設備的處理應當避免被再次污染。


第五十六條 應當盡可能縮短包裝材料、容器和設備的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。應當建立規定貯存條件下的間隔時間控制標準。


第五十七條 應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過濾)的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標準。


第五十八條 應當根據所用滅菌方法的效果確定滅菌前產品微生物污染水平的監控標準,并定期監控。必要時,還應當監控熱原或細菌內毒素。


第五十九條 無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌,并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區,或以其它方式進入無菌生產區,但應當避免引入污染。


第六十條 除另有規定外,無菌藥品批次劃分的原則:
(一)大(?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產的均質產品為一批;同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的,應當可以追溯;
(二)粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均 質產品為一批;
(三)凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批;
(四)眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。


第十一章 滅菌工藝


第六十一條 無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌,最終滅菌產品中的微生物存活概率(即無菌保證水平,SAL)不得高于10-6。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的,通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘,流通蒸汽處理不屬于最終滅菌。
對熱不穩定的產品,可采用無菌生產操作或過濾除菌的替代方法。


第六十二條 可采用濕熱、干熱、離子輻射、環氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍,滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致,且應當經過驗證。


第六十三條 任何滅菌工藝在投入使用前,必須采用物理檢測手段和生物指示劑,驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。


第六十四條 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證(每年至少一次)。設備重大變更后,須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。


第六十五條 所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理,以獲得良好的滅菌效果,滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。


第六十六條 應當通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式。


第六十七條 應當按照供應商的要求保存和使用生物指示劑,并通過陽性對照試驗確認其質量。
使用生物指示劑時,應當采取嚴格管理措施,防止由此所致的微生物污染。


第六十八條 應當有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車(盤或其它裝載設備)產品或物料均應貼簽,清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時,可用濕熱滅菌指示帶加以區分。


第六十九條 每一次滅菌操作應當有滅菌記錄,并作為產品放行的依據之一。


第十二章 滅菌方法

第七十條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌,應當符合以下要求:
(一)在驗證和生產過程中,用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置,設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。
采用自控和監測系統的,應當經過驗證,保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障,并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。
(二)可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝,但不得替代物理測試。
(三)應當監測每種裝載方式所需升溫時間,且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
(四)應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品,任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質(液體或氣體)應當經過滅菌或除菌處理。


第七十一條 濕熱滅菌應當符合以下要求:
(一)濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。
腔室底部裝有排水口的滅菌柜,必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的,應當定期對腔室作檢漏測試。
(二)除已密封的產品外,被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎,所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內,被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。


第七十二條 干熱滅菌符合以下要求:
(一)干熱滅菌時,滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓,阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾,高效過濾器應當經過完整性測試。
(二)干熱滅菌用于去除熱原時,驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗。
(三)干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差應當有記錄。


第七十三條 輻射滅菌應當符合以下要求:
(一)經證明對產品質量沒有不利影響的,方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。
(二)輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式,并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。
(三)輻射滅菌過程中,應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。
(四)生物指示劑可作為一種附加的監控手段。
(五)應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。
(六)應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。
(七)輻射滅菌應當有記錄。


第七十四條 環氧乙烷滅菌應當符合以下要求:
(一)環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。
(二)滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響,且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間,能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。
(三)應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內,保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。
(四)被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后,應當盡快通入滅菌氣體,保證滅菌效果。
(五)每次滅菌時,應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位,監測滅菌效果,監測結果應當納入相應的批記錄。
(六)每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度,滅菌曲線應當納入相應的批記錄。
(七)滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中,以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。


第七十五條 非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求:
(一)可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌,可用0.22μm(更小或相同過濾效力)的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除,可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。
(二)應當采取措施降低過濾除菌的風險。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液,最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。
(三)除菌過濾器使用后,必須采用適當的方法立即對其完整性進行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。
(四)過濾除菌工藝應當經過驗證,驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查,調查結果應當歸入批記錄。
(五)同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證,一般不得超過一個工作日。


第十三章 無菌藥品的最終處理


第七十六條 小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋,軋蓋前離開無菌操作區或房間的,應當采取適當措施防止產品受到污染。


第七十七條 無菌藥品包裝容器的密封性應當經過驗證,避免產品遭受污染。
熔封的產品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應當作100%的檢漏試驗,其它包裝容器的密封性應當根據操作規程進行抽樣檢查。


第七十八條 在抽真空狀態下密封的產品包裝容器,應當在預先確定的適當時間后,檢查其真空度。


第七十九條 應當逐一對無菌藥品的外部污染或其它缺陷進行檢查。如采用燈檢法,應當在符合要求的條件下進行檢查,燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。應當定期檢查燈檢人員的視力。如果采用其它檢查方法,該方法應當經過驗證,定期檢查設備的性能并記錄。


第十四章 質量控制


第八十條 無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定,樣品應當包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣至少應當符合以下要求:
(一)無菌灌裝產品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品;
(二)最終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣;
(三)同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的,樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取。


第十五章 術語


第八十一條 下列術語含義是:
(一)吹灌封設備
指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動機器,可連續進行吹塑、灌裝、密封(簡稱吹灌封)操作。
(二)動態
指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。
(三)單向流
指空氣朝著同一個方向,以穩定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續清除關鍵操作區域的顆粒。
(四)隔離操作器
指配備B級(ISO 5級)或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置,并能使其內部環境始終與外界環境(如其所在潔凈室和操作人員)完全隔離的裝置或系統。
(五)靜態
指所有生產設備均已安裝就緒,但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。
(六)密封
指將容器或器具用適宜的方式封閉,以防止外部微生物侵入。



附錄2:
                                                                                                                    原料藥

第一章 范圍


第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產及無菌原料藥生產中非無菌生產工序的操作。


第二條 原料藥生產的起點及工序應當與注冊批準的要求一致。


第二章 廠房與設施


第三條 非無菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產操作的暴露環境應當按照D級潔凈區的要求設置。


第四條 質量標準中有熱原或細菌內毒素等檢驗項目的,廠房的設計應當特別注意防止微生物污染,根據產品的預定用途、工藝要求采取相應的控制措施。


第五條 質量控制實驗室通常應當與生產區分開。當生產操作不影響檢驗結果的準確性,且檢驗操作對生產也無不利影響時,中間控制實驗室可設在生產區內。


第三章 設備


第六條 設備所需的潤滑劑、加熱或冷卻介質等,應當避免與中間產品或原料藥直接接觸,以免影響中間產品或原料藥的質量。當任何偏離上述要求的情況發生時,應當進行評估和恰當處理,保證對產品的質量和用途無不良影響。


第七條 生產宜使用密閉設備;密閉設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時,應當有避免污染的措施。


第八條 使用同一設備生產多種中間體或原料藥品種的,應當說明設備可以共用的合理性,并有防止交叉污染的措施。


第九條 難以清潔的設備或部件應當專用。


第十條 設備的清潔應當符合以下要求:
(一)同一設備連續生產同一原料藥或階段性生產連續數個批次時,宜間隔適當的時間對設備進行清潔,防止污染物(如降解產物、微生物)的累積。如有影響原料藥質量的殘留物,更換批次時,必須對設備進行徹底的清潔。
(二)非專用設備更換品種生產前,必須對設備(特別是從粗品精制開始的非專用設備)進行徹底的清潔,防止交叉污染。
(三)對殘留物的可接受標準、清潔操作規程和清潔劑的選擇,應當有明確規定并說明理由。


第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應當符合純化水的質量標準。


第四章 物料


第十二條 進廠物料應當有正確標識,經取樣(或檢驗合格)后,可與現有的庫存(如儲槽中的溶劑或物料)混合,經放行后混合物料方可使用。應當有防止將物料錯放到現有庫存中的操作規程。


第十三條 采用非專用槽車運送的大宗物料,應當采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。


第十四條 大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應當有適當的標識。


第十五條 應當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產企業有供應商審計系統時,供應商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。


第十六條 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉移到本企業另一生產場地的物料可以免檢,但必須取得供應商的檢驗報告,且檢驗報告顯示這些物料符合規定的質量標準,還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應當說明理由并有正式記錄。


第十七條 應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后,方可對后續批次進行部分項目的檢驗,但應當定期進行全檢,并與供應商的檢驗報告比較。應當定期評估供應商檢驗報告的可靠性、準確性。


第十八條 可在室外存放的物料,應當存放在適當容器中,有清晰的標識,并在開啟和使用前應當進行適當清潔。


第十九條 必要時(如長期存放或貯存在熱或潮濕的環境中),應當根據情況重新評估物料的質量,確定其適用性。


第五章 驗證


第二十條 應當在工藝驗證前確定產品的關鍵質量屬性、影響產品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數、常規生產和工藝控制中的關鍵工藝參數范圍,通過驗證證明工藝操作的重現性。
關鍵質量屬性和工藝參數通常在研發階段或根據歷史資料和數據確定。


第二十一條 驗證應當包括對原料藥質量(尤其是純度和雜質等)有重要影響的關鍵操作。


第二十二條 驗證的方式:
(一)原料藥生產工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經常生產、批數不多或生產工藝已有變更等原因,難以從原料藥的重復性生產獲得現成的數據時,可進行同步驗證。
(二)如沒有發生因原料、設備、系統、設施或生產工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時,可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況:
1.關鍵質量屬性和關鍵工藝參數均已確定;
2.已設定合適的中間控制項目和合格標準;
3.除操作人員失誤或設備故障外,從未出現較大的工藝或產品不合格的問題;
4.已明確原料藥的雜質情況。
(三)回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產批次,包括不合格批次。應當有足夠多的批次數,以證明工藝的穩定。必要時,可用留樣檢驗獲得的數據作為回顧性驗證的補充。


第二十三條 驗證計劃:
(一)應當根據生產工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數。前驗證和同步驗證通常采用連續的三個合格批次,但在某些情況下,需要更多的批次才能保證工藝的一致性(如復雜的原料藥生產工藝,或周期很長的原料藥生產工藝)。
(二)工藝驗證期間,應當對關鍵工藝參數進行監控。與質量無關的參數(如與節能或設備使用相關控制的參數),無需列入工藝驗證中。
(三)工藝驗證應當證明每種原料藥中的雜質都在規定的限度內,并與工藝研發階段確定的雜質限度或者關鍵的臨床和毒理研究批次的雜質數據相當。


第二十四條 清潔驗證:
(一)清潔操作規程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質量有最大風險的狀況及工藝步驟。
(二)清潔操作規程的驗證應當反映設備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產品共用同一設備生產,且采用同一操作規程進行清潔的,則可選擇有代表性的中間產品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物,而殘留物的限度則需根據活性、毒性和穩定性確定。
(三)清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規程、選用的清潔劑、可接受限度、需監控的參數以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型(化學或微生物)、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產設備且產品質量穩定的,可采用目檢法確定可接受限度。
(四)取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法(如直接萃取法),以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。
(五)應當采用經驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏,能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行,并根據最有害的殘留物來確定,可根據原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定,也可根據原料藥生產中最有害的組分來確定。
(六)對需控制熱原或細菌內毒素污染水平的生產工藝,應當在設備清潔驗證文件中有詳細闡述。
(七)清潔操作規程經驗證后應當按驗證中設定的檢驗方法定期進行監測,保證日常生產中操作規程的有效性。


第六章 文件


第二十五條 企業應當根據生產工藝要求、對產品質量的影響程度、物料的特性以及對供應商的質量評估情況,確定合理的物料質量標準。


第二十六條 中間產品或原料藥生產中使用的某些材料,如工藝助劑、墊圈或其它材料,可能對質量有重要影響時,也應當制定相應材料的質量標準。


第二十七條 原料藥的生產工藝規程應當包括:
(一)所生產的中間產品或原料藥名稱。
(二)標有名稱和代碼的原料和中間產品的完整清單。
(三)準確陳述每種原料或中間產品的投料量或投料比,包括計量單位。如果投料量不固定,應當注明每種批量或產率的計算方法。如有正當理由,可制定投料量合理變動的范圍。
(四)生產地點、主要設備(型號及材質等)。
(五)生產操作的詳細說明,包括:
1.操作順序;
2.所用工藝參數的范圍;
3.取樣方法說明,所用原料、中間產品及成品的質量標準;
4.完成單個步驟或整個工藝過程的時限(如適用);
5.按生產階段或時限計算的預期收率范圍;
6.必要時,需遵循的特殊預防措施、注意事項或有關參照內容;
7.可保證中間產品或原料藥適用性的貯存要求,包括標簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。


第七章 生產管理


第二十八條 生產操作:
(一)原料應當在適宜的條件下稱量,以免影響其適用性。稱量的裝置應當具有與使用目的相適應的精度。
(二)如將物料分裝后用于生產的,應當使用適當的分裝容器。分裝容器應當有標識并標明以下內容:
1.物料的名稱或代碼;
2.接收批號或流水號;
3.分裝容器中物料的重量或數量;
4.必要時,標明復驗或重新評估日期。
(三)關鍵的稱量或分裝操作應當有復核或有類似的控制手段。使用前,生產人員應當核實所用物料正確無誤。
(四)應當將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。預期收率的范圍應當根據以前的實驗室、中試或生產的數據來確定。應當對關鍵工藝步驟收率的偏差進行調查,確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。
(五)應當遵循工藝規程中有關時限控制的規定。發生偏差時,應當作記錄并進行評價。反應終點或加工步驟的完成是根據中間控制的取樣和檢驗來確定的,則不適用時限控制。
(六)需進一步加工的中間產品應當在適宜的條件下存放,確保其適用性。


第二十九條 生產的中間控制和取樣:
(一)應當綜合考慮所生產原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產品質量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產的中間控制嚴格程度可較低,越接近最終工序(如分離和純化)中間控制越嚴格。
(二)有資質的生產部門人員可進行中間控制,并可在質量管理部門事先批準的范圍內對生產操作進行必要的調整。在調整過程中發生的中間控制檢驗結果超標通常不需要進行調查。
(三)應當制定操作規程,詳細規定中間產品和原料藥的取樣方法。
(四)應當按照操作規程進行取樣,取樣后樣品密封完好,防止所取的中間產品和原料藥樣品被污染。


第三十條 病毒的去除或滅活:
(一)應當按照經驗證的操作規程進行病毒去除和滅活。
(二)應當采取必要的措施,防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區應當與其它操作區分開,并設獨立的空調凈化系統。
(三)同一設備通常不得用于不同產品或同一產品不同階段的純化操作。如果使用同一設備,應當采取適當的清潔和消毒措施,防止病毒通過設備或環境由前次純化操作帶入后續純化操作。


第三十一條 原料藥或中間產品的混合:
(一)本條中的混合指將符合同一質量標準的原料藥或中間產品合并,以得到均一產品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產品(如同一結晶批號的中間產品分數次離心)在生產中進行合并,或將幾個批次的中間產品合并在一起作進一步加工,可作為生產工藝的組成部分,不視為混合。
(二)不得將不合格批次與其它合格批次混合。
(三)擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗,并符合相應質量標準。
(四)混合操作可包括:
1.將數個小批次混合以增加批量;
2.將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。
(五)混合過程應當加以控制并有完整記錄,混合后的批次應當進行檢驗,確認其符合質量標準。
(六)混合的批記錄應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。
(七)物理性質至關重要的原料藥(如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥),其混合工藝應當進行驗證,驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性(如粒徑分布、松密度和堆密度)的檢測。
(八)混合可能對產品的穩定性產生不利影響的,應當對最終混合的批次進行穩定性考察。
(九)混合批次的有效期應當根據參與混合的最早批次產品的生產日期確定。


第三十二條 生產批次的劃分原則:
(一)連續生產的原料藥,在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。
(二)間歇生產的原料藥,可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。


第三十三條 污染的控制:
(一)同一中間產品或原料藥的殘留物帶入后續數個批次中的,應當嚴格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染,也不得對原料藥的雜質分布產生不利影響。
(二)生產操作應當能夠防止中間產品或原料藥被其它物料污染。
(三)原料藥精制后的操作,應當特別注意防止污染。


第三十四條 原料藥或中間產品的包裝:
(一)容器應當能夠保護中間產品和原料藥,使其在運輸和規定的貯存條件下不變質、不受污染。容器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而影響中間產品或原料藥的質量。
(二)應當對容器進行清潔,如中間產品或原料藥的性質有要求時,還應當進行消毒,確保其適用性。
(三)應當按照操作規程對可以重復使用的容器進行清潔,并去除或涂毀容器上原有的標簽。
(四)應當對需外運的中間產品或原料藥的容器采取適當的封裝措施,便于發現封裝狀態的變化。


第八章 不合格中間產品或原料藥的處理


第三十五條 不合格的中間產品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應當有記錄。


第三十六條 返工:
(一)不符合質量標準的中間產品或原料藥可重復既定生產工藝中的步驟,進行重結晶等其它物理、化學處理,如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。
(二)多數批次都要進行的返工,應當作為一個工藝步驟列入常規的生產工藝中。
(三)除已列入常規生產工藝的返工外,應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估,確保中間產品或原料藥的質量未受到生成副產物和過度反應物的不利影響。
(四)經中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成,仍可按正常工藝繼續操作,不屬于返工。


第三十七條 重新加工:
(一)應當對重新加工的批次進行評估、檢驗及必要的穩定性考察,并有完整的文件和記錄,證明重新加工后的產品與原工藝生產的產品質量相同??刹捎猛津炞C的方式確定重新加工的操作規程和預期結果。
(二)應當按照經驗證的操作規程進行重新加工,將重新加工的每個批次的雜質分布與正常工藝生產的批次進行比較。常規檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的,還應當采用其他的方法。


第三十八條 物料和溶劑的回收:
(一)回收反應物、中間產品或原料藥(如從母液或濾液中回收),應當有經批準的回收操作規程,且回收的物料或產品符合與預定用途相適應的質量標準。
(二)溶劑可以回收?;厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的,應當對回收過程進行控制和監測,確?;厥盏娜軇┓线m當的質量標準?;厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的,應當證明不會對產品質量有不利影響。
(三)未使用過和回收的溶劑混合時,應當有足夠的數據表明其對生產工藝的適用性。
(四)回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用,應當有完整、可追溯的記錄,并定期檢測雜質。


第九章 質量管理


第三十九條 原料藥質量標準應當包括對雜質的控制(如有機雜質、無機雜質、殘留溶劑)。原料藥有微生物或細菌內毒素控制要求的,還應當制定相應的限度標準。


第四十條 按受控的常規生產工藝生產的每種原料藥應當有雜質檔案。雜質檔案應當描述產品中存在的已知和未知的雜質情況,注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標(如保留時間)、雜質含量范圍,以及已確認雜質的類別(如有機雜質、無機雜質、溶劑)。雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關,從植物或動物組織制得的原料藥、發酵生產的原料藥的雜質檔案通常不一定有雜質分布圖。


第四十一條 應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案,或與以往的雜質數據相比較,查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變化。


第四十二條 原料藥的持續穩定性考察:
(一)穩定性考察樣品的包裝方式和包裝材質應當與上市產品相同或相仿。
(二)正常批量生產的最初三批產品應當列入持續穩定性考察計劃,以進一步確認有效期。
(三)有效期短的原料藥,在進行持續穩定性考察時應適當增加檢驗頻次。


第十章 采用傳統發酵工藝生產原料藥的特殊要求


第四十三條 采用傳統發酵工藝生產原料藥的應當在生產過程中采取防止微生物污染的措施。


第四十四條 工藝控制應當重點考慮以下內容:
(一)工作菌種的維護。
(二)接種和擴增培養的控制。
(三)發酵過程中關鍵工藝參數的監控。
(四)菌體生長、產率的監控。
(五)收集和純化工藝過程需保護中間產品和原料藥不受污染。
(六)在適當的生產階段進行微生物污染水平監控,必要時進行細菌內毒素監測。


第四十五條 必要時,應當驗證培養基、宿主蛋白、其它與工藝、產品有關的雜質和污染物的去除效果。


第四十六條 菌種的維護和記錄的保存:
(一)只有經授權的人員方能進入菌種存放的場所。
(二)菌種的貯存條件應當能夠保持菌種生長能力達到要求水平,并防止污染。
(三)菌種的使用和貯存條件應當有記錄。
(四)應當對菌種定期監控,以確定其適用性。
(五)必要時應當進行菌種鑒別。


第四十七條 菌種培養或發酵:
(一)在無菌操作條件下添加細胞基質、培養基、緩沖液和氣體,應當采用密閉或封閉系統。初始容器接種、轉種或加料(培養基、緩沖液)使用敞口容器操作的,應當有控制措施避免污染。
(二)當微生物污染對原料藥質量有影響時,敞口容器的操作應當在適當的控制環境下進行。
(三)操作人員應當穿著適宜的工作服,并在處理培養基時采取特殊的防護措施。
(四)應當對關鍵工藝參數(如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力)進行監控,保證與規定的工藝一致。必要時,還應當對菌體生長、產率進行監控。
(五)必要時,發酵設備應當清潔、消毒或滅菌。
(六)菌種培養基使用前應當滅菌。
(七)應當制定監測各工序微生物污染的操作規程,并規定所采取的措施,包括評估微生物污染對產品質量的影響,確定消除污染使設備恢復到正常的生產條件。處理被污染的生產物料時,應當對發酵過程中檢出的外源微生物進行鑒別,必要時評估其對產品質量的影響。
(八)應當保存所有微生物污染和處理的記錄。
(九)更換品種生產時,應當對清潔后的共用設備進行必要的檢測,將交叉污染的風險降低到最低程度。


第四十八條 收獲、分離和純化:
(一)收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區和所用設備的設計,應當能夠將污染風險降低到最低程度。
(二)包括菌體滅活、菌體碎片或培養基組分去除在內的收獲及純化,應當制定相應的操作規程,采取措施減少產品的降解和污染,保證所得產品具有持續穩定的質量。
(三)分離和純化采用敞口操作的,其環境應當能夠保證產品質量。
(四)設備用于多個產品的收獲、分離、純化時,應當增加相應的控制措施,如使用專用的層析介質或進行額外的檢驗。


第十一章 術語


第四十九條 下列術語含義是:
(一)傳統發酵
指利用自然界存在的微生物或用傳統方法(如輻照或化學誘變)改良的微生物來生產原料藥的工藝。用“傳統發酵”生產的原料藥通常是小分子產品,如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。
(二)非無菌原料藥
法定藥品標準中未列有無菌檢查項目的原料藥。
(三)關鍵質量屬性
指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質,應當有適當限度、范圍或分布,保證預期的產品質量。
(四)工藝助劑
在原料藥或中間產品生產中起輔助作用、本身不參與化學或生物學反應的物料(如助濾劑、活性炭,但不包括溶劑)。
(五)母液
結晶或分離后剩下的殘留液。



附錄3:
                                                                                                             生物制品

第一章 范圍


第一條 生物制品的制備方法是控制產品質量的關鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍:
(一)微生物和細胞培養,包括DNA重組或雜交瘤技術;
(二)生物組織提??;
(三)通過胚胎或動物體內的活生物體繁殖。


第二條 本附錄所指生物制品包括:細菌類疫苗(含類毒素)、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內及體外診斷制品,以及其它生物活性制劑,如毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態制劑等。


第三條 生物制品的生產和質量控制應當符合本附錄要求和國家相關規定。


第二章 原則


第四條 生物制品具有以下特殊性,應當對生物制品的生產過程和中間產品的檢驗進行特殊控制:
(一)生物制品的生產涉及生物過程和生物材料,如細胞培養、活生物體材料提取等。這些生產過程存在固有的可變性,因而其副產物的范圍和特性也存在可變性,甚至培養過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養基。
(二)生物制品質量控制所使用的生物學分析技術通常比理化測定具有更大的可變性。
(三)為提高產品效價(免疫原性)或維持生物活性,常需在成品中加入佐劑或保護劑,致使部分檢驗項目不能在制成成品后進行。


第三章 人員


第五條 從事生物制品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員(包括清潔、維修人員)均應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行專業知識和安全防護要求的培訓。


第六條 生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識(微生物學、生物學、免疫學、生物化學、生物制品學等),并能夠在生產、質量管理中履行職責。


第七條 應當對所生產品種的生物安全進行評估,根據評估結果,對生產、維修、檢驗、動物飼養的操作人員、管理人員接種相應的疫苗,并定期體檢。


第八條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產品質量和安全性有潛在不利影響的人員,均不得進入生產區進行操作或質量檢驗。
未經批準的人員不得進入生產操作區。


第九條 從事卡介苗或結核菌素生產的人員應當定期進行肺部X光透視或其它相關項目健康狀況檢查。


第十條 生產期間,未采用規定的去污染措施,員工不得從接觸活有機體或動物體的區域穿越到生產其它產品或處理不同有機體的區域中去。


第十一條 從事生產操作的人員應當與動物飼養人員分開,不得兼任。


第四章 廠房與設備


第十二條 生物制品生產環境的空氣潔凈度級別應當與產品和生產操作相適應,廠房與設施不應對原料、中間體和成品造成污染。


第十三條 生產過程中涉及高危因子的操作,其空氣凈化系統等設施還應當符合特殊要求。


第十四條 生物制品的生產操作應當在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進行,未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進行:

潔凈度級別

生物制品生產操作示例

B級背景下的局部A級

附錄一無菌藥品中非最終滅菌產品規定的各工序

灌裝前不經除菌過濾的制品其配制、合并等

C級

體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝

D級

原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒

口服制劑其發酵培養密閉系統環境(暴露部分需無菌操作)

酶聯免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內包裝


第十五條 在生產過程中使用某些特定活生物體的階段,應當根據產品特性和設備情況,采取相應的預防交叉污染措施,如使用專用廠房和設備、階段性生產方式、使用密閉系統等。


第十六條 滅活疫苗(包括基因重組疫苗)、類毒素和細菌提取物等產品滅活后,可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后,應當采取充分的去污染措施,必要時應當進行滅菌和清洗。


第十七條 卡介苗和結核菌素生產廠房必須與其它制品生產廠房嚴格分開,生產中涉及活生物的生產設備應當專用。


第十八條 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應當使用專用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內生產。


第十九條 其它種類芽孢菌產品,在某一設施或一套設施中分期輪換生產芽胞菌制品時,在任何時間只能生產一種產品。


第二十條 使用密閉系統進行生物發酵的可以在同一區域同時生產,如單克隆抗體和重組DNA制品。


第二十一條 無菌制劑生產加工區域應當符合潔凈度級別要求,并保持相對正壓;操作有致病作用的微生物應當在專門的區域內進行,并保持相對負壓;采用無菌工藝處理病原體的負壓區或生物安全柜,其周圍環境應當是相對正壓的潔凈區。


第二十二條 有菌(毒)操作區應當有獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得循環使用;來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放,濾器的性能應當定期檢查。 


第二十三條 用于加工處理活生物體的生產操作區和設備應當便于清潔和去污染,清潔和去污染的有效性應當經過驗證。


第二十四條 用于活生物體培養的設備應當能夠防止培養物受到外源污染。


第二十五條 管道系統、閥門和呼吸過濾器應當便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統。密閉容器(如發酵罐)的閥門應當能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應為疏水性材質,且使用效期應當經驗證。


第二十六條 應當定期確認涉及菌毒種或產品直接暴露的隔離、封閉系統無泄漏風險。


第二十七條 生產過程中被病原體污染的物品和設備應當與未使用的滅菌物品和設備分開,并有明顯標志。


第二十八條 在生產過程中,如需要稱量某些添加劑或成分(如緩沖液),生產區域可存放少量物料。


第二十九條 潔凈區內設置的冷庫和恒溫室,應當采取有效的隔離和防止污染的措施,避免對生產區造成污染。

第五章 動物房及相關事項

第三十條 用于生物制品生產的動物房、質量檢定動物房、生產區應當各自分開。動物房的設計、建造及動物飼養管理要求等,應當符合實驗動物管理的相關規定。


第三十一條 應當對生產及檢驗用動物的健康狀況進行監控并有相應詳細記錄,內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物健康情況等。


第三十二條 生產和檢定用動物應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。


第六章 生產管理


第三十三條 當原輔料的檢驗周期較長時,允許檢驗完成前投入使用,但只有全部檢驗結果符合標準時,成品才能放行。


第三十四條 生產和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫)。細胞庫系統的建立、維護和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。


第三十五條 生產和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統(原始種子批、主代種子批和工作種子批)。菌毒種種子批系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。


第三十六條 應當通過連續批次產品的一致性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式,應當能夠避免污染或變異的風險。


第三十七條 種子批或細胞庫和成品之間的傳代數目(倍增次數、傳代次數)應當與已批準注冊資料中的規定一致,不應隨生產規模變化而改變。


第三十八條 應當在適當受控環境下建立種子批和細胞庫,以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中,操作人員不得在同一區域同時處理不同活性或具有傳染性的物料(如病毒、細胞系或細胞株)。


第三十九條 在指定人員的監督下,經批準的人員才能進行種子批和細胞庫操作。未經批準不得接觸種子批和細胞庫。


第四十條 種子批與細胞庫的來源、制備、貯存及其穩定性和復蘇情況應當有記錄。儲藏容器應當在適當溫度下保存,并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應當有連續記錄,液氮貯存條件應當有適當的監測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應記錄。庫存臺帳應當長期保存。


第四十一條 不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產用種子批、細胞庫應當在規定的貯存條件下在不同地點分別保存,避免丟失。


第四十二條 在貯存期間,主代種子批和工作種子批儲存條件應當一致;主代細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當一致。一旦取出使用,不得再返回庫內貯存。


第四十三條 應當按照《中華人民共和國藥典》中的“生物制品分批規程”對生物制品分批并編制批號。


第四十四條 應當進行培養基適用性檢查試驗。培養基中不得添加未經批準的物質。


第四十五條 向發酵罐或其它容器中加料或從中取樣時,應當檢查并確保管路連接正確,并在嚴格控制的條件下進行,確保不發生污染和差錯。


第四十六條 應當對產品的離心或混合操作采取隔離措施,防止操作過程中產生的懸浮微粒導致的活性微生物擴散。


第四十七條 培養基宜在線滅菌。向發酵罐或反應罐中通氣以及添加培養基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。


第四十八條 應當采用經過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理,操作過程中應當采取措施防止已處理的產品被再次污染。


第四十九條 使用二類以上病原體進行生產時,對產生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒,完全滅活后方可移出工作區。


第五十條 不同產品的純化應當分別使用專用的層析分離柱。不同批次之間,應當對層析分離柱進行清潔或滅菌。不得將同一層析分離柱用于生產的不同階段。應當明確規定層析分離柱的合格標準、清潔或滅菌方法及使用壽命。層析分離柱的保存和再生應當經過驗證。


第五十一條 對用于實驗取樣、檢測或日常監測(如空氣采樣器)的用具和設備,應當制定嚴格的清潔和消毒操作規程,避免交叉污染。應當根據生產的風險程度對用具或設備進行評估,必要時做到專物專區專用。


第七章 質量管理


第五十二條 應當按照《中華人民共和國藥典》或國家藥品監督管理部門批準的質量標準對生物制品原輔料、中間產品、原液及成品進行檢定。


第五十三條 中間產品的檢驗應當在適當的生產階段完成,當檢驗周期較長時,可先進行后續工藝生產,待檢驗合格后方可放行成品。


第五十四條 必要時,中間產品應當留樣,以滿足復試或對中間控制確認的需要,留樣數量應當充足,并在適宜條件下貯存。


第五十五條 應當對生產過程中某些工藝(如發酵工藝)的相關參數進行連續監控,連續監控數據應當納入批記錄。


第五十六條 采用連續培養工藝(如微載體培養)生產的,應當根據工藝特點制定相應的質量控制要求。


第八章 術語


第五十七條 下列術語含義是:
(一)原料
指生物制品生產過程中使用的所有生物材料和化學材料,不包括輔料。
(二)輔料
指生物制品在配制過程中所使用的輔助材料,如佐劑、穩定劑、賦形劑等。



附錄4:
                                                                                                               血液制品


第一章 范圍


第一條 本附錄中的血液制品特指人血漿蛋白類制品。本附錄的規定適用于人血液制品的生產、質量控制、貯存、發放和運輸。


第二條 本附錄中的血液制品生產包括從原料血漿接收、入庫貯存、復檢、血漿分離、血液制品制備、檢定到成品入庫的全過程。


第三條 生產血液制品用原料血漿的采集、檢驗、貯存和運輸應當符合《中華人民共和國藥典》中“血液制品生產用人血漿”的規定和衛生部《單采血漿站質量管理規范》。


第四條 血液制品的管理還應當符合國家相關規定。


第二章 原則


第五條 原料血漿可能含有經血液傳播疾病的病原體(如HIV、HBV、HCV),為確保產品的安全性,必須確保原料血漿的質量和來源的合法性,必須對生產過程進行嚴格控制,特別是病毒的去除和/或滅活工序,必須對原輔料及產品進行嚴格的質量控制。


第三章 人員


第六條 企業負責人應當具有血液制品專業知識,并經過相關法律知識的培訓。


第七條 生產管理負責人應當具有相應的專業知識(如微生物學、生物學、免疫學、生物化學等),至少具有三年從事血液制品生產或質量管理的實踐經驗。


第八條 質量管理負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識(如微生物學、生物學、免疫學、生物化學等),至少具有五年血液制品生產、質量管理的實踐經驗,從事過血液制品質量保證、質量控制等相關工作。


第九條 從事血液制品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員(包括清潔、維修人員)應當經過生物安全防護的培訓,尤其是經過預防經血液傳播疾病方面的知識培訓。


第十條 從事血液制品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員應當接種預防經血液傳播疾病的疫苗。


第四章 廠房與設備


第十一條 血液制品的生產廠房應當為獨立建筑物,不得與其它藥品共用,并使用專用的生產設施和設備。


第十二條 原料血漿、血液制品檢驗實驗室應當符合國務院《病原微生物實驗室生物安全管理條例》、國家標準《實驗室生物安全通用要求》的有關規定。


第十三條 原料血漿檢驗實驗室應當獨立設置,使用專用檢驗設備,并應當有原位滅活或消毒的設備。如有空調系統,應當獨立設置。


第十四條 原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區內進行。


第十五條 血漿融漿區域、組分分離區域以及病毒滅活后生產區域應當彼此分開,生產設備應當專用,各區域應當有獨立的空氣凈化系統。 

 
第十六條 血液制品生產中,應當采取措施防止病毒去除和/或滅活前、后制品的交叉污染,病毒去除和/或滅活后的制品應當使用隔離的專用生產區域與設備,并使用獨立的空氣凈化系統。


第五章 原料血漿


第十七條 企業對每批接收的原料血漿,應當檢查以下各項內容:
(一)原料血漿采集單位與法定部門批準的單采血漿站一致;
(二)運輸過程中的溫度監控記錄完整,溫度符合要求;
(三)血漿袋的包裝完整無破損;
(四)血漿袋上的標簽內容完整,至少含有供血漿者姓名、卡號、血型、血漿編號、采血漿日期、血漿重量及單采血漿站名稱等信息;
(五)血漿的檢測符合要求,并附檢測報告。


第十八條 原料血漿接收后,企業應當對每一人份血漿進行全面復檢,并有復檢記錄。原料血漿的質量應當符合《中華人民共和國藥典》相關要求。復檢不合格的原料血漿應當按照規定銷毀,不得用于投料生產。


第十九條 原料血漿檢疫期應當符合相關規定。


第二十條 投產使用前,應當對每批放行的原料血漿進行質量評價,內容應當包括:
(一)原料血漿采集單位與法定部門批準的單采血漿站一致。
(二)運輸、貯存過程中的溫度監控記錄完整,溫度符合要求。運輸、貯存過程中出現的溫度偏差,按照偏差處理規程進行處理,并有相關記錄。
(三)采用經批準的體外診斷試劑對每袋血漿進行復檢并符合要求。
(四)已達到檢疫期所要求的貯存時限。
(五)血漿袋破損或復檢不合格的血漿已剔除并按規定處理。


第二十一條 企業應當建立原料血漿的追溯系統,確保每份血漿可追溯至供血漿者,并可向前追溯到供血漿者最后一次采集的血漿之前至少3個月內所采集的血漿。


第二十二條 企業應當與單采血漿站建立信息交換系統,出現下列情況應當及時交換信息:
(一)發現供血漿者不符合相關的健康標準;
(二)以前病原體標記為陰性的供血漿者,在隨后采集到的原料血漿中發現任何一種病原體標記為陽性;
(三)原料血漿復驗結果不符合要求;
(四)發現未按規程要求對原料血漿進行病原體檢測;
(五)供血漿者患有可經由血漿傳播病原體(如HAV、HBV、HCV和其他血源性傳播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原體)的疾病以及克-雅病或變異型新克-雅?。–JD或vCJD)。


第二十三條 企業應當制定規程,明確規定出現第二十二條中的任何一種情況的應對措施。應當根據涉及的病原體、投料量、檢疫期、制品特性和生產工藝,對使用相關原料血漿生產的血液制品的質量風險進行再評估,并重新審核批記錄。必要時應當召回已發放的成品。


第二十四條 發現已投料血漿中混有感染HIV、HBV、HCV血漿的,應當停止生產,用相應投料血漿所生產的組分、中間產品、待包裝產品及成品均予銷毀。如成品已上市,應當立即召回,并向當地藥品監督管理部門報告。


第二十五條 質量管理部門應當定期對單采血漿站進行現場質量審計,至少每半年一次,并有質量審計報告。


第六章 生產和質量控制


第二十六條 企業應當對原料血漿、血漿蛋白組分、中間產品、成品的貯存、運輸溫度及條件進行驗證。應當對貯存、運輸溫度及條件進行監控,并有記錄。


第二十七條 用于特定病原體(HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體)標記檢查的體外診斷試劑,應當獲得藥品監督管理部門批準并經生物制品批簽發檢定合格。體外診斷試劑驗收入庫、貯存、發放和使用等應當與原輔料管理相同。


第二十八條 混合后血漿應當按《中國藥典》規定進行取樣、檢驗,并符合要求。如檢驗結果不符合要求,則混合血漿不得繼續用于生產,應當予以銷毀。


第二十九條 原料血漿解凍、破袋、化漿的操作人員應當穿戴適當的防護服、面罩和手套。


第三十條 應當定期對破袋、融漿的生產過程進行環境監測,并對混合血漿進行微生物限度檢查,以盡可能降低操作過程中的微生物污染。


第三十一條 已經過病毒去除和/或滅活處理的產品與尚未處理的產品應當有明顯區分和標識,并應當采用適當的方法防止混淆。


第三十二條 不得用生產設施和設備進行病毒去除或滅活方法的驗證。


第三十三條 血液制品的放行應當符合《生物制品批簽發管理辦法》的要求。


第七章 不合格原料血漿、中間產品、成品的處理


第三十四條 應當建立安全和有效地處理不合格原料血漿、中間產品、成品的操作規程,處理應當有記錄。




附錄5:
                                                                                                               中藥制劑

第一章范圍

第一條 本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產、質量控制、貯存、發放和運輸。


第二條 民族藥參照本附錄執行。


第二章原則

第三條 中藥制劑的質量與中藥材和中藥飲片的質量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關。應當對中藥材和中藥飲片的質量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中,應當采取措施控制微生物污染,防止變質。


第四條 中藥材來源應當相對穩定。注射劑生產所用中藥材的產地應當與注冊申報資料中的產地一致,并盡可能采用規范化生產的中藥材。


第三章 機構與人員


第五條 企業的質量管理部門應當有專人負責中藥材和中藥飲片的質量管理。


第六條 專職負責中藥材和中藥飲片質量管理的人員應當至少具備以下條件:
(一)具有中藥學、生藥學或相關專業大專以上學歷,并至少有三年從事中藥生產、質量管理的實際工作經驗;或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際工作經驗;
(二)具備鑒別中藥材和中藥飲片真偽優劣的能力;
(三)具備中藥材和中藥飲片質量控制的實際能力;
(四)根據所生產品種的需要,熟悉相關毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。


第七條 專職負責中藥材和中藥飲片質量管理的人員主要從事以下工作:
(一)中藥材和中藥飲片的取樣;
(二)中藥材和中藥飲片的鑒別、質量評價與放行;
(三)負責中藥材、中藥飲片(包括毒性中藥材和中藥飲片)專業知識的培訓;
(四)中藥材和中藥飲片標本的收集、制作和管理。


第四章 廠房設施


第八條 中藥材和中藥飲片的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等操作易產生粉塵的,應當采取有效措施,以控制粉塵擴散,避免污染和交叉污染,如安裝捕塵設備、排風設施或設置專用廠房(操作間)等。


第九條 中藥材前處理的廠房內應當設揀選工作臺,工作臺表面應當平整、易清潔,不產生脫落物。


第十條 中藥提取、濃縮等廠房應當與其生產工藝要求相適應,有良好的排風、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等設施。


第十一條 中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統進行操作,并在線進行清潔,以防止污染和交叉污染。采用密閉系統生產的,其操作環境可在非潔凈區;采用敞口方式生產的,其操作環境應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別相適應。


第十二條 中藥提取后的廢渣如需暫存、處理時,應當有專用區域。


第十三條 浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作,其潔凈度級別應當與其制劑配制操作區的潔凈度級別一致。中藥飲片經粉碎、過篩、混合后直接入藥的,上述操作的廠房應當能夠密閉,有良好的通風、除塵等設施,人員、物料進出及生產操作應當參照潔凈區管理。


第十四條 中藥注射劑濃配前的精制工序應當至少在D級潔凈區內完成。


第十五條 非創傷面外用中藥制劑及其它特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內生產,但必須進行有效的控制與管理。


第十六條 中藥標本室應當與生產區分開。


第五章 物料


第十七條 對每次接收的中藥材均應當按產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形(如全株或切斷)、包裝形式等進行分類,分別編制批號并管理。


第十八條 接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時,應當核對外包裝上的標識內容。中藥材外包裝上至少應當標明品名、規格、產地、采收(加工)時間、調出單位、質量合格標志;中藥飲片外包裝上至少應當標明品名、規格、產地、產品批號、生產日期、生產企業名稱、質量合格標志;中藥提取物外包裝上至少應當標明品名、規格、批號、生產日期、貯存條件、生產企業名稱、質量合格標志。


第十九條 中藥飲片應當貯存在單獨設置的庫房中;貯存鮮活中藥材應當有適當的設施(如冷藏設施)。


第二十條 毒性和易串味的中藥材和中藥飲片應當分別設置專庫(柜)存放。


第二十一條 倉庫內應當配備適當的設施,并采取有效措施,保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標準的規定貯存,符合其溫、濕度或照度的特殊要求,并進行監控。


第二十二條 貯存的中藥材和中藥飲片應當定期養護管理,倉庫應當保持空氣流通,應當配備相應的設施或采取安全有效的養護方法,防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進入,防止任何動物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲區而造成污染和交叉污染。


第二十三條 在運輸過程中,應當采取有效可靠的措施,防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發生變質。


第六章 文件管理


第二十四條 應當制定控制產品質量的生產工藝規程和其它標準文件:
(一)制定中藥材和中藥飲片養護制度,并分類制定養護操作規程;
(二)制定每種中藥材前處理、中藥提取、中藥制劑的生產工藝和工序操作規程,各關鍵工序的技術參數必須明確,如:標準投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過篩、混合、貯存等要求,并明確相應的貯存條件及期限;
(三)根據中藥材和中藥飲片質量、投料量等因素,制定每種中藥提取物的收率限度范圍;
(四)制定每種經過前處理后的中藥材、中藥提取物、中間產品、中藥制劑的質量標準和檢驗方法。


第二十五條 應當對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產過程中的生產、衛生和質量管理情況進行記錄,并符合下列要求:
(一)當幾個批號的中藥材和中藥飲片混合投料時,應當記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數量。
(二)中藥提取各生產工序的操作至少應當有以下記錄:
1.中藥材和中藥飲片名稱、批號、投料量及監督投料記錄;
2.提取工藝的設備編號、相關溶劑、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數、溶劑回收等記錄;
3.濃縮和干燥工藝的設備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數量記錄;
4.精制工藝的設備編號、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄;
5.其它工序的生產操作記錄;
6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。


第七章 生產管理


第二十六條 中藥材應當按照規定進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。未經處理的中藥材不得直接用于提取加工。


第二十七條 中藥注射劑所需的原藥材應當由企業采購并自行加工處理。


第二十八條 鮮用中藥材采收后應當在規定的期限內投料,可存放的鮮用中藥材應當采取適當的措施貯存,貯存的條件和期限應當有規定并經驗證,不得對產品質量和預定用途有不利影響。


第二十九條 在生產過程中應當采取以下措施防止微生物污染:
(一)處理后的中藥材不得直接接觸地面,不得露天干燥;
(二)應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材,用過的水不得用于洗滌其它藥材,不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。


第三十條 毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。


第三十一條 中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質量標準不得低于飲用水標準,無菌制劑的提取用水應當采用純化水。


第三十二條 中藥提取用溶劑需回收使用的,應當制定回收操作規程?;厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤Ξa品造成交叉污染,不得對產品的質量和安全性有不利影響。


第八章 質量管理


第三十三條 中藥材和中藥飲片的質量應當符合國家藥品標準及?。ㄗ灾螀^、直轄市)中藥材標準和中藥炮制規范,并在現有技術條件下,根據對中藥制劑質量的影響程度,在相關的質量標準中增加必要的質量控制項目。


第三十四條 中藥材和中藥飲片的質量控制項目應當至少包括:
(一)鑒別;
(二)中藥材和中藥飲片中所含有關成分的定性或定量指標;
(三)已粉碎生藥的粒度檢查;
(四)直接入藥的中藥粉末入藥前的微生物限度檢查;
(五)外購的中藥飲片可增加相應原藥材的檢驗項目;
(六)國家藥品標準及?。ㄗ灾螀^、直轄市)中藥材標準和中藥炮制規范中包含的其它檢驗項目。


第三十五條 中藥提取、精制過程中使用有機溶劑的,如溶劑對產品質量和安全性有不利影響時,應當在中藥提取物和中藥制劑的質量標準中增加殘留溶劑限度。


第三十六條 應當對回收溶劑制定與其預定用途相適應的質量標準。


第三十七條 應當建立生產所用中藥材和中藥飲片的標本,如原植(動、礦)物、中藥材使用部位、經批準的替代品、偽品等標本。


第三十八條 對使用的每種中藥材和中藥飲片應當根據其特性和貯存條件,規定貯存期限和復驗期。


第三十九條 應當根據中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產品的特性和包裝方式以及穩定性考察結果,確定其貯存條件和貯存期限。


第四十條 每批中藥材或中藥飲片應當留樣,留樣量至少能滿足鑒別的需要,留樣時間應當有規定;用于中藥注射劑的中藥材或中藥飲片的留樣,應當保存至使用該批中藥材或中藥飲片生產的最后一批制劑產品放行后一年。


第四十一條 中藥材和中藥飲片貯存期間各種養護操作應當有記錄。


第九章 委托生產

第四十二條 中藥材前處理和中藥提取的委托生產應當至少符合以下要求:
(一)委托生產使用的中藥材和中藥飲片來源和質量應當由委托方負責;
(二)委托方應當制定委托生產產品質量交接的檢驗標準。每批產品應當經檢驗合格后,方可接收;
(三)委托生產的產品放行時,應當查閱中藥材和中藥飲片檢測報告書,確認中藥材和中藥飲片的質量。


第四十三條 中藥提取的委托生產還應當注意以下事項,并在委托生產合同中確認:
(一)所使用中藥飲片的質量標準。
(二)中藥提取物的質量標準,該標準應當至少包括提取物的含量測定或指紋圖譜以及允許波動范圍。
(三)中藥提取物的收率范圍。
(四)中藥提取物的包裝容器、貯存條件、貯存期限。
(五)中藥提取物的運輸條件:
1.中藥提取物運輸包裝容器的材質、規格;
2.防止運輸中質量改變的措施。
(六)中藥提取物交接的確認事項:
1.每批提取物的交接記錄;
2.受托人應當向委托人提供每批中藥提取物的生產記錄。
(七)中藥提取物的收率范圍、包裝容器、貯存條件、貯存期限、運輸條件以及運輸包裝容器的材質、規格應當進行確認或驗證。

第十章術語

第四十四條 下列術語含義是:
原藥材
指未經前處理加工或未經炮制的中藥材。

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